Стабилизация лекарственных форм для инъекций
Кроме стерильности, отсутствия механических примесей, апирогенности, инъекционные растворы должны быть стойкими, так как в процессе их приготовления (особенно при тепловой стерилизации) и последующем хранении возможно частичное разложение растворенных лекарственных веществ. При этом протекают сложные многообразные и в ряде случаев недостаточно изученные процессы.
Для предотвращения разложения лекарственных веществ в растворах применяют стабилизаторы. Выбор стабилизатора зависит в основном от свойств медикаментов, входящих в инъекционные растворы.
Лекарственные вещества, требующие стабилизации, можно разделить на 3 группы:
- соли, образованные слабыми основаниями и сильными кислотами, стабилизируются хлористоводородной кислотой;
- соли, образованные сильными основаниями и слабыми кислотами, стабилизируются щелочами;
- легко окисляющиеся вещества стабилизируются антиоксидантами (противоокислителями).
Стабилизация растворов солей слабых оснований и сильных кислот. К этой группе относится большое количество солей алкалоидов и синтетических азотистых оснований, широко применяемых в форме инъекционных растворов. Такие соли в водном растворе могут показывать слабокислую реакцию вследствие гидролиза.
При этом образуются слабо диссоциированное основание и сильно диссоциированная кислота с образованием свободных ионов гидроксония. Добавление к таким растворам свободной кислоты создает избыток ионов гидроксония, чем подавляется гидролиз (вызывает сдвиг равновесия влево).
Уменьшению концентрации ионов гидроксония способствует щелочь, выделяемая стеклом, в связи с чем равновесие сдвигается вправо и растворы обогащаются малодиссоциированным основанием. Нагревание растворов повышает интенсивность гидролиза солей, сдвигая реакцию вправо, поэтому при тепловой стерилизации и последующем хранении рН инъекционных растворов повышается.
Основания алкалоидов, обладающие малой растворимостью в воде, могут при этом выделиться в осадок. При стерилизации инъекционных растворов в щелочном стекле наблюдается выделение даже сравнительно сильных свободных оснований, например новокаина, что видно по замасливанию стенок сосуда.
«Пособие для фармацевтов аптек», Д.Н.Синев
Источник
Тема 4 «Сроки годности и стабилизация лекарственных средств»
план-конспект занятия
Учебный материал по МДК 02.02 Контроль качества лекарственных средств для студентов 2 курса
Скачать:
| Вложение | Размер |
|---|---|
| tz_no_4_sroki_godnosti_i_stabilizatsiya_ls.docx | 31.32 КБ |
Предварительный просмотр:
Тема 4 : « Сроки годности и стабилизация ЛС».
1.Сроки годности ЛВ
3.Стабильность как фактор качества лекарственных средств
4.Влияние химического состава упаковочного материала на стабильность ЛС
1.Сроки годности ЛС.
Различные ЛС имеют разные сроки годности.
Срок годности — это период, в течение которого лекарственное средство должно полностью удовлетворять всем требованиям соответствующего Государственного стандарта качества.
Под сроком годности лекарственных средств понимают период времени, в течение которого они должны полностью сохранять свою терапевтическую активность, безвредность и по уровню качественных и количественных характеристик соответствовать требованиям ГФ или ФС (ФСП), в соответствии с которыми были выпущены и хранились в условиях, предусмотренных указанными статьями.
Срок годности ЛС зависит от протекающих в них физических, химических и биологических процессов (рис). На эти процессы большое влияние оказывает температура, влажность, свет, рН среды, состав воздуха и другие факторы. Срок годности ЛС может резко снижаться из-за низкого качества упаковки.
По истечении срока годности ЛС не может быть использовано без переконтроля качества и соответствующего изменения установленного срока годности. Существует определенная взаимосвязь между понятием «срок годности», имеющим временной смысл, и понятием «стабильность», обусловливающим качество ЛС (его устойчивость).
Срок годности ЛС может быть увеличен стабилизацией.
Используют два метода стабилизации лекарств — физический и химический.
Методы физической стабилизации, как правило, основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды. В последние годы предложен ряд физических приемов повышения стойкости лекарств в процессе их приготовления и при хранении.
Однако методы физической стабилизации не всегда эффективны. Поэтому чаще используют методы химической стабилизации, основанные на введении в лекарства особых вспомогательных веществ — стабилизаторов. Стабилизаторы обеспечивают стабильность физико-химических, микробиологических свойств, биологической активности ЛС на протяжении определенного срока их хранения. Химическая стабилизация имеет особое значение для лекарств, подвергающихся различным видам стерилизации, особенно термической.
Таким образом, стабилизация лекарств — комплексная проблема, включающая изучение устойчивости лекарств в виде истинных растворов или дисперсных систем к химическим превращениям и микробной контаминации.
Для предотвращения окислительно-восстановительных процессов в растворах используют прямые антиоксиданты (натрия сульфит, натрия пиросульфит, метионин, кислоту аскорбиновую, цистеин и др.), обладающие высоким восстановительным потенциалом, и косвенные антиоксиданты — комплексообразователи (многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты — лимонную, салициловую, винно-каменную, динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (трилон Б) и кальциевую соль три-лона Б (тетацин), унитиол, а также аминокислоты, тиомочевину).
Загрязнение фармацевтических препаратов микробами (микробная контаминация) возможно на всех стадиях их производства, хранения, транспортировки и применения. Вещества, обеспечивающие устойчивость ЛС к микробному загрязнению (контаминации) называют противомикробными стабилизаторами или консервантами.
Консерванты — вспомогательные вещества, применяемые для предотвращения контаминации и размножения микроорганизмов в лекарствах.
К консервантам, вводимым в состав лекарственных средств, предъявляются следующие требования: они должны быть без запаха, вкуса, цвета; равномерно распределяться в лекарственной форме; сохранять химическую устойчивость и антимикробную активность в средах с различными значениями рН и температуры; действовать на широкий спектр микроорганизмов при малых концентрациях либо быть особенно эффективными по отношению к отдельным их видам; не должны способствовать образованию устойчивых форм микроорганизмов, оказывать токсическое, аллергизирующее и раздражающее действие на организм человека; действовать в течение всего срока хранения и применения лекарства.
Отдельную группу стабилизаторов составляют поверхностно-активные вещества (ПАВ), обеспечивающие стабильность дисперсных систем (эмульсий, суспензий, аэрозолей).
Стабилизация повышает срок годности ЛС. Установленные сроки хранения ЛС являются обязательными для любого типа фармацевтической продукции. Например, аптеки должны соблюдать следующие сроки хранения экстемпорально приготовленных лекарств: водные растворы глюкозы и бензилпени-циллина — 1 сут; глазные капли и инъекционные растворы — 2 сут; настои,отвары и слизи — 2 сут; эмульсии и суспензии — 3 сут; остальные лекарства — 10 сут. По истечении указанных сроков хранения лекарства подлежат изъятию и больным не выдаются.
Процессы, происходящие при хранении ЛС, могут привести к изменению их химического состава или физических свойств (образованию осадка, изменению окраски или агрегатного состояния). Эти процессы приводят к постепенной потере фармакологической активности или к образованию примесей, изменяющих направленность фармакологического действия.
Из физических факторов наибольшее влияние на стабильность лекарств оказывают температура, свет и влажность.
3. Стабильность как фактор качества лекарственных средств
Стабильность (устойчивость) ЛВ и его качество тесно связаны между собой. Исследование стабильности ЛС в зависимости от различных факторов, установление сроков годности ЛВ — одна из важнейших проблем, решением которой занимаются специалисты различных областей фармации, в том числе фармацевтической химии.
Критерием стабильности служит сохранение качества ЛВ. Снижение количественного содержания фармакологически активного вещества в ЛС подтверждает его нестабильность. Этот процесс характеризуется константой скорости разложения ЛВ. Уменьшение количественного содержания не должно сопровождаться образованием токсичных продуктов или изменением физико-химических свойств ЛВ. Как правило, уменьшение количества ЛВ на 10% не должно происходить в течение 3-4 лет в готовых лекарственных формах и в течение 3 мес. в ЛС, приготавливаемых в условиях аптеки.
Разложение ЛВ можно установить по внешнему виду. Однако образование продуктов разложения не всегда сопровождается заметным снижением фармакологической активности. Это объясняется тем, что внешние изменения могут быть вызваны разложением незначительного количества ЛВ с образованием нетоксичных или индифферентных продуктов разложения. Нормативная документация допускает определенное количество таких примесей в ЛВ. Иногда внешний вид ЛС изменений не претерпевает, а при химическом исследовании обнаруживаются примеси продуктов разложения, отличающиеся токсичностью или иной направленностью фармакологического действия. Контроль наличия таких примесей строго регламентирован НД.
Стабильность — одна из важнейших характеристик лекарственного средства. Предприятие медицинской промышленности должно гарантировать содержание терапевтической дозы ЛВ в ЛФ в течение определенного срока. Это отражают в ФС или ФСП.
4.Влияние химического состава упаковочного материала на стабильность ЛС
Стабильность ЛС во многом зависит от химического состава и свойств упаковочного материала. От момента получения до приема больным эти вещества находятся в контакте и, следовательно, могут вступать в различного рода взаимодействия. Важное значение имеет не только стабильность упаковочного материала, но и его способность предохранить ЛС от воздействия температуры, света, влажности окружающей среды. Поэтому после изучения стабильности упаковочного материала исследуют стабильность образцов ЛВ или ЛФ, помещенных в ту же упаковку. Изучают также процессы, которые могут происходить с ЛВ под влиянием веществ, содержащихся в упаковочном материале. На основе этого устанавливают сроки годности ЛС в соответствующей упаковке.
Стекло как упаковочный материал индифферентно по отношению ко многим ЛВ. Поэтому оранжевое стекло в несколько раз лучше предохраняет ЛС от фотохимического разложения.
Предотвратить или свести к минимуму процесс выщелачивания можно специальной обработкой (покрытием внутренних стенок тонким слоем силиконов), использованием особых сортов стекла, а также добавлением в раствор ЛВ допустимых количеств минеральных кислот, нейтрализующих образующуюся примесь щелочи.
С каждым годом расширяется использование полимеров в качестве упаковочного материала для ЛС. Например, применяют такие полимеры, как полиэтилен, полипропилен, поливинилхлорид и др. Требования к полимерам, применяемым в качестве упаковочных материалов для ЛВ, изложены в соответствующих ГОСТах. Полимерные материалы, используемые для упаковки, должны быть непроницаемы для содержащихся во внешней среде кислорода, углекислого газа, паров воды, а также для микроорганизмов. Переход их внутрь полимерной упаковки приводит, например, к очень быстрой инактивации антибиотиков (пенициллина, стрептомицина и др.) .
Резина используется для упаковки ЛС обычно в виде пробок. Известно, что резины содержат в своем составе различные соединения, которые могут привести к значительному изменению стабильности Л В. Эти соединения могут не только нарушать доброкачественность ЛС при вымывании, но и вступать с ними в химические реакции или выполнять роль катализаторов процессов разрушения ЛВ (гидролиза, окисления, восстановления и др.).
Источник
СРОКИ ХРАНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ И РЕГЛАМЕНТИРУЮЩИЕ ИХ НОРМАТИВНЫЕ ДОКУМЕНТЫ
Срок хранения ЛС – период времени, в течение которого данное ЛС по уровню качественных и количественных характеристик соответствует требованиям НТД. По истечении этого времени следует проводить дополнительный контроль качества ЛС и в случае необходимости изменять срок годности. В ГФ эта характеристика приводится не для всех ЛС. Нормативными документами, регламентирующими сроки хранения ЛС, являются специальные сборники Фармакопейного комитета Минздрава, а также приказы Минздрава. Соответствующую информацию можно найти и в справочной литературе.
Обычно стабильность и сроки хранения индивидуальных ЛВ выше, чем эти показатели для ЛС более сложного состава .
Малостабильными являются экстемпоральные ЛФ по сравнению с готовыми ЛС. Несмотря на многие преимущества фабричного изготовления, одно из которых состоит в большой стойкости продукции, постоянно требуются индивидуальные ЛС. Из твердых ЛФ в аптеках готовят порошки, из мягких – мази, пасты, линименты, из жидких – настои, отвары, микстуры, растворы, капли. Сро-
ки хранения изготовленных в аптеке ЛФ определяются специальными приказами Минздрава и составляют от нескольких суток до нескольких недель, значительно реже – месяцев.
Далеко не вечны и лекарственные растения: со временем, даже при правильном хранении, они стареют, теряют свои лечебные свойства. Сроком до одного года хранятся цветы арники, боярышника, листья мяты, трава донника, чабреца, чистотела. До двух лет сохраняют свои свойства цветки ромашки, листья душицы, мать-и-мачехи, зверобоя, подорожника, пустырника, тысячелистника, шалфея, эвкалипта, плоды аниса и фенхеля. Более длительное хранение – до трех лет – выдерживают листья брусники, цветки липы, плоды тмина, а корни и кора многих растений сохраняют активность еще дольше.
Срок хранения ЛС должен быть научно обоснован методами исследования процессов разрушения его компонентов при хранении. Для этого часто используют условия ускоренного определения стабильности , создаваемые в термостате, поскольку процессы разложения ЛС при обычных условиях протекают медленно (от 2 до 5 лет). Исследования кинетики реакций разложения ЛВ проводят при повышенных температурах (40–100 î С) в течение 15–120 дней, отмечая изменения физико-химических свойств вещества. Используя факторы ускоряющего воздействия на протекание химических реакций (свет, влажность, рН среды, присутствие окислителей и др.), в течение относительно короткого промежутка времени устанавливают количественные изменения состава ЛС и определяют оптимальные параметры условий хранения ЛС. Так, при испытаниях определяют температуру хранения ЛВ, обеспечивающую требуемый срок годности (расчеты проводят на основании уравнения Аррениуса, выражающего зависимость скорости реакции от температуры).
Минздрав ввел отраслевой стандарт ОСТ 42–2–72, предусматривающий единый порядок установления срока хранения ЛС для организаций, которые занимаются разработкой и производством ЛС. Создание ФС, ВФС и другой НТД невозможно, если срок хранения ЛС не установлен.
Для тех ЛП, которые используются уже давно, сохранность активных субстанций проверялась неоднократно и сроки годности установлены окончательно. Для новых ЛП время хранения устанавливается на основании ограниченных испытаний и должно быть подтверждено на практике. В процессе хранения в специализированных аналитических лабораториях проводится химическое определение сохранности активных субстанций всех ЛП. В результате таких исследований срок годности ЛП может быть изменен.
Следует подчеркнуть, что установленные сроки хранения для готовых ЛП предполагают складское хранение, т. е. хранение в помещении с невысокой постоянной температурой и соответствующей влажностью.
СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
В настоящее время принято считать, что предельный срок годности наиболее стабильных ЛС не превышает пяти лет. Проблема повышения стабильности ЛС состоит в разработке физиологически индифферентных методов стабилизации. Известны три группы методов стабилизации: физические, химические и антимикробные. Выбор метода обусловливается природой и свойствами ЛВ, видом ЛФ, физиологической целесообразностью, уровнем развития технологии производства ЛС.
Физические методы основаны на изоляции ЛС от влияния внешних факторов и реализуются следующим образом:
обезвоживанием чувствительных к влаге ЛС путем ампулирования, герметизации упаковок;
использованием неводных растворителей;
перекристаллизацией исходных веществ;
обработкой растворов адсорбентами;
уменьшением содержания кислорода в растворах (кипячение воды с последующим быстрым охлаждением обеспечивает 1,4 мг кислорода в 1 л воды; использование инертной атмосферы позволяет снизить его содержание до 0,18 мг в 1 л);
уменьшением содержания оксида углерода (IV) в растворах (кипячение воды с последующим быстрым охлаждением и использование инертной атмосферы очень важно для растворов тех ЛВ, которые разлагаются в присутствии оксида углерода (IV), в частности эуфиллин, гексенал и др.);
применением специальных технологических схем, повышением качества проводимых операций, степени чистоты сырья и промежуточных веществ;
поиском вспомогательных веществ, оптимальных для изготовления лекарственных форм;
использованием новых типов упаковок и защитных покрытий таблеток (многослойных, из биополимеров и др.).
Среди методов удаления примесей, содержащихся в лекарственных средствах, обработка растворов адсорбентами представляет несомненный интерес для фармацевтической практики благода-
ря полифункциональности. В качестве адсорбента очень часто используется активированный уголь марки А, поскольку он способен сорбировать не только низкомолекулярные химические примеси, но и высокомолекулярные соединения, нарушающие доброкачественность лекарственных средств, в частности пирогенные вещества. Однако такой препарат активированного угля, как карболен, совершенно непригоден для депирогенизации многих растворов, поскольку таблетки его получают влажным гранулированием с помощью крахмального клейстера, а наполнителями служат крахмал и сахар.
Кроме адсорбционных методов, для депирогенизации можно использовать другие методы физической стабилизации, в частности обработку препаратов горячим воздухом при температуре 180– 200 î С в течение нескольких часов.
Методы физической стабилизации являются наиболее физиологически оправданными и предпочтительными с позиций концепции биофармации, особенно для ЛС с высокоактивными субстанциями.
Химические методы основаны на введении в ЛП веществ, предотвращающих или замедляющих химические процессы, которые вызывают разложение ЛВ (гидролиз, окислительно-восстано- вительные реакции, каталитическое влияние примесей, декарбоксилирование, рацемизацию, фотохимическую деструкцию, полимеризацию и др.). Такими вспомогательными веществами при изготовлении ЛП являются антиоксиданты , комплексообразователи, стабилизаторы .
Антиоксиданты способны предохранять ЛВ от окисления за счет того, что они являются более активными восстановителями и легче окисляются кислородом воздуха, поэтому их иногда называют прямыми антиоксидантами (например, натрия гидросульфит, натрия сульфит, натрия тиосульфат, ронгалит, кислота аскорбиновая, цистеин, метионин и др.). Эффективность антиоксидантов может быть существенно повышена, если в ЛП в качестве вспомогательных веществ дополнительно используются комплексообразователи: многоосновные карбоновые кислоты, оксикислоты (лимонная, виннокаменная, салициловая) и их соли, трилон Б, тетацин, унитиол, некоторые аминокислоты, тиомочевина и другие вещества, которые связывают следы ионов тяжелых металлов, катализирующих окисление и разложение ЛВ. С учетом этой роли в процессе стабилизации ЛС комплексообразователи условно называют косвенными антиоксидантами . Так, комплексообразование оказалось весьма эффективным методом стабилизации растворов адреналина, глюкозы, некоторых антибиотиков и витаминов, диагностических средств.
Применение различных стабилизаторов также способствует увеличению срока годности ЛС. Механизм их влияния на процессы разложения ЛВ в большинстве случаев пока остается неясен, поэтому подбор стабилизаторов для конкретных ЛП осуществляется эмпирическим способом. Во многих случаях действие химических стабилизаторов сводится к улучшению растворимости ЛВ, созданию определенного рН среды, предупреждению окислительно-восстанови- тельных процессов. В качестве стабилизаторов используются калия дигидрофосфат, кальция хлорид, натрия ацетат, глицерин, спирт этиловый, спирт поливиниловый, этиленгликоль, глюкоза, мочевина, цистеин, метионин, кислоты аскорбиновая и лимонная, поливинилпирролидон и др. Как видно из приведенных примеров, многие соединения могут не только сами оказывать лечебное действие, но и выполнять функции стабилизатора по отношению к другим ЛВ.
Рассмотренные выше химические методы особенно важны для обеспечения стабильности инъекционных растворов , в частности подавления процессов гидролиза ЛВ, наиболее часто являющихся причиной недоброкачественности этой ЛФ. Для стабилизации инъекционных растворов учитываются все факторы, способные в той или иной степени влиять на гидролиз компонентов в ЛС, а именно:
химическая природа лекарственных и вспомогательных веществ;
наличие примесей легко гидролизующихся металлов (алюминия, железа, цинка и др.);
температурные условия на всех этапах изготовления и хранения ЛС;
природа растворителя (его диэлектрическая постоянная, способность к донорно-акцепторным взаимодействиям);
рН и ионная сила раствора.
Оптимальное значение ионной силы раствора часто создается добавлением в раствор натрия хлорида, который не только обеспе- чивает изотоничность растворов для инъекций, но и выполняет функцию стабилизатора. Установлено, что заметное снижение константы гидролиза во многих случаях обеспечивается использованием в ЛП смешанных сред, которые представляют собой сочетание нескольких растворителей (воды с растительным маслом, пропиленгликолем, диметилсульфоксидом; полиэтиленоксидом-400, этилолеатом, бензилбензоатом). Гидролитическая устойчивость многих ЛВ может возрастать в присутствии ингибиторов – добавок поверх- ностно-активных веществ (ПАВ): натрия лаурилсульфата, цетилтриметиламмоний бромида и др.
Определенный рН среды, необходимый для стабилизации инъекционных растворов, создается буферными растворами, кислота-
ми или щелочами. Из буферных стабилизаторов чаще используются цитратный, ацетатный и фосфатный (см. составы в статьях ГФ); из кислотных – раствор 0,1 моль/л кислоты хлористоводородной (иногда с добавлением натрия хлорида), из щелочных – раствор 0,1 моль/л натрия гидроксида или натрия гидрокарбоната. Буферные добавки в ЛФ для офтальмологии (рН таких растворов должен быть 4,5–9,0) в основном ограничиваются растворами кислоты борной, которая предупреждает изменение рН раствора при добавлении в него ЛВ, в частности из группы алкалоидов, для которых рН ниже 4. Например, кислая среда необходима для приготовления стабильных растворов новокаина (0,25–2 %), метамизила (0,25 %), а в щелочной среде более устойчивы натрия нитрит, натрия тиосульфат, фосфэстрол и др. Информацию в каждом конкретном случае можно получить из соответстующей статьи ГФ или другой НТД.
Стабилизацию ЛП, в том числе и растворов для инъекций, можно при необходимости осуществлять комплексным методом ,
ò. е. сочетанием стабилизаторов различного типа:
несколькими прямыми антиоксидантами;
прямым и косвенным антиоксидантами;
антиоксидантом и регулятором рН среды;
антиоксидантом и консервантом и т. п.
Например, раствор для инъекций дипразина (2 и 2,5 %) стабилизируется сочетанием кислоты аскорбиновой и натрия сульфита, а раствор новокаина (5 и 10 %) – натрия метабисульфитом и кислотой лимонной.
Весьма перспективно также использовать для стабилизации соединений внедрения « гость – хозяин » , особенно в связи с очень быстрым прогрессом в 80–90-å годы XX в. исследований в этой области химии (метод стабилизации известен в ФХ с 40-õ годов). Основной принцип этого метода стабилизации – соответствие размеров полости «хозяина» и молекул многих ЛВ – легко реализуется, если в качестве «хозяев» применяют мочевину, циклодекстрины, целлюлозу и др. Наряду со стабилизацией летучих, окисляющихся ЛВ, с помощью соединений внедрения можно жидким ЛВ придать форму твердого каркаса. Тогда устойчивость к действию кислорода, влаги, нагреванию и других внешних факторов будет определяться физико-химическими свойствами «хозяев».
Антимикробная стабилизация осуществляется созданием асептических условий приготовления ЛС, стерилизацией и другими технологическими приемами, а также применением консервантов с бактерицидным и бактериостатическим действием, предотвращающих появление и размножение патологической микрофлоры.
В асептических условиях обычно проводится изготовление ЛФ для офтальмологии (глазных капель и др.), а их стерилизация осуществляется термически или бакфильтрованием. Последнюю операцию выдерживают растворы всех ЛВ, а методы термической стерилизации (влажным паром при 100 î С в течение 15–30 мин или паром под давлением при 120 î С в течение 8 мин) применимы не для всех веществ. Отметим, что метод стерилизации под давлением более эффективен, но применяется для офтальмологических ЛС значительно реже, чем стерилизация насыщенным водяным паром, поскольку не для всех ЛВ, содержащихся в них, изучена устойчи- вость в таких условиях стерилизации.
Стерилизация является достаточно агрессивным методом антимикробной стабилизации ЛС. Так, в зависимости от устойчивости растворов к этой процедуре ЛВ принято делить на три группы:
вещества могут подвергаться термической стерилизации без добавления стабилизаторов (димедрол, глицерин, ацеклидин, интермедин, ихтиол, калия иодид, кальция хлорид, карбохолин, кислота борная, кислота никотиновая, метиленовый синий, натрия гидрокарбонат, натрия хлорид, фурацилин и др.);
вещества могут подвергаться термической стерилизации после добавления стабилизаторов (сульфацил-натрий, этилморфина гидрохлорид, физостигмина салицилат, фетанол, салюзид растворимый и др.);
вещества не устойчивы при термической стерилизации и изготовляются асептически без дальнейшей стерилизации (протаргол, колларгол, лидаза, химопсин, трипсин, пенициллин и др.); в асептических условиях также готовятся растворы ЛВ, для которых не определены режимы стерилизации.
Консерванты вводятся в ЛФ, как правило, перед стерилизацией растворов. Их действие может обусловливаться блокированием сульфгидрильных групп, нарушением клеточных мембран, коагуляцией белка, а также химическим антагонизмом. Консерванты, которые используются для стабилизации ЛС, должны удовлетворять следующим требованиям :
обеспечивать широкий спектр антимикробного действия;
не обладать токсическим или раздражающим действием;
быть совместимыми с лекарственными и вспомогательными веществами;
быть устойчивыми во времени;
не влиять на органолептические характеристики ЛС. Следует отметить, что ассортимент консервантов, применяе-
мых в фармацевтической практике, довольно ограниченный, поскольку не все известные консерванты удовлетворяют перечислен-
ным выше требованиям. Наиболее распространенными консервантами являются кислота борная, натрия тетраборат декагидрат, соединения ртути (II) (этанолмеркурия хлорид, мертиолат), фенол, спирт этиловый, кислота бензойная, натрия бензоат, а также парабены – сложные эфиры кислоты ï -гидроксибензойной ( нипагин – метиловый эфир, нипазол – пропиловый, бутабен – бутиловый), соли четвертичных аммониевых оснований (бензалкония хлорид, бензэтония хлорид, цетилпиридиния хлорид, додецилдиметилбензиламмония хлорид).
Консерванты – это протоплазматические яды , поэтому необходим тщательный подбор их концентраций в препаратах, а также выяснение возможности проявления у них нежелательных эффектов (токсического, аллергенного, канцерогенного, мутагенного). Последнее обстоятельство вызвало появление среди фармацев- тов-технологов девиза, характеризующего особенности оптимальных условий получения ЛС: «Без микробов и без консервантов!». Поэтому актуальна проблема разработки специальных методов стабилизации, связанных с выбором условий синтеза и кристаллизации ЛВ, обеспечивающих получение в физически устойчивом состоянии наиболее активных метастабильных полиморфных модификаций.
Выбор метода стабилизации ЛС в значительной степени определяется видом ЛФ. Например, во многих случаях не удается добиться одинаковой эффективности стабилизации активной субстанции в таблетках и в растворе, поскольку в твердой фазе значительно сложнее обеспечить достаточный контакт между ЛВ и стабилизаторами.
Источник
