Для чего лекарственный препарат рибавирин

Рибавирин-ФПО таблетки — инструкция по применению

ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению лекарственного препарата

Торговое наименование препарата

Международное непатентованное наименование

Лекарственная форма

Состав

1 таблетка содержит:
Активное вещество:
рибавирин — 200 мг
Вспомогательные вещества:
лактозы моногидрат — 154 мг
крахмал картофельный — 60 мг
гипромеллоза — 1 мг
(гидроксипропилметилцеллюлоза) целлюлоза микрокристаллическая — 70 мг
кальция стеарат — 5 мг
кросповидон — 10 мг
Средняя масса таблетки — 500 мг

Описание

Таблетки белого или белого с желтоватым или кремоватым оттенком цвета, круглые, плоскоцилиндрической формы, с фаской и риской.

Фармакотерапевтическая группа

Код АТХ

Фармакодинамика:

Противовирусное средство. Быстро проникает в клетки и действует внутри инфицированных вирусом клеток. Внутриклеточно рибавирин легко фосфорилируется аденозинкиназой до моно- ди- и трифосфатного метаболитов. Рибавирина трифосфат — сильный конкурентный ингибитор инозинмонофосфатдегидрогеназы РНК-полимеразы вируса гриппа и гуанилилтрансферазы матричной РНК последнее проявляется торможением кэппинга матричной РНК. Эти разнообразные эффекты приводят к значительному снижению количества внутриклеточного гуанозинтрифосфата а также подавлению синтеза вирусной РНК и белка. Рибавирин ингибирует репликацию новых вирионов что обеспечивает снижение вирусной нагрузки селективно ингибирует синтез вирусной РНК не подавляя синтез РНК в нормально функционирующих клетках. Выявлена активность рибавирина по отношению к вирусу гепатита С. Хотя механизм действия полностью неясен предполагается что накапливающийся по мере фосфорилирования рибавиринтрифосфат конкурентно подавляет образование гуанозинтрифосфата тем самым снижая синтез вирусных РНК. Считается также что механизм синергидного действия рибавирина и интерферона альфа-2b или пэгинтерферона альфа-2b против вируса гепатита C обусловлен усилением фосфорилирования рибавирина интерфероном.
Наиболее чувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — вирус простого герпеса аденовирусы цитомегаловирусы вирусы группы оспы болезни Марека; РНК-вирусы -вирусы гриппа А В парамиксовирусы (парагриппа эпидемического паротита ньюкаслской болезни) реовирусы аренавирусы (вирус лихорадки Лаоса боливийской геморрагической лихорадки) буньявирусы (вирус лихорадки Долины Рифт вирус Крым-Конго геморрагической лихорадки) хантавирусы (вирус геморрагической лихорадки с почечным или легочным синдромом) онкогенные РНК-вирусы.
При лечении геморрагической лихорадки с почечным синдромом снижает тяжесть течения болезни уменьшает продолжительность симптомов (лихорадки олигурии боли в поясничной области животе головной боли) улучшает лабораторные показатели функции почек (снижает концентрацию креатинина и мочевины в плазме крови) снижает риск развития геморагических осложнений и неблагоприятного исхода заболевания. Нечувствительные к рибавирину ДНК-вирусы — Varicella zoster вирус псевдобешенства вирус коровьей оспы; РНК-вирусы — энтеровирусы риновирусы вирус энцефалита леса Семлики.

Фармакокинетика:

Абсорбция — высокая; биодоступность — 45-65% (имеет эффект первого прохождения через печень и линейную зависимость от дозы в диапазоне от 200 до 1200 мг) время достижения максимальной концентрации в плазме (TCmax) — 1-15 ч. Связывается с белками плазмы в незначительных количествах. Средняя величина максимальной концентрации Cmax к концу 1 недели — 02 и 04 г каждые 8 ч — 5 и 11 мкмоль/л соответственно. Объем распределения — 647-802 до 5000 л. Распределяется в плазме секретах дыхательных путей и эритроцитах. Большое количество активного метаболита рибавирина трифосфата накапливается в эритроцитах достигая постоянного уровня примерно через 4 дня и оставаясь в них в течение нескольких недель после применения. Значительная концентрация (после длительного применения) может быть обнаружена в спинномозговой жидкости (67% от таковой в плазме).
Метаболизируется путем обратимого фосфорилирования с образованием моно- ди- и трифосфатного (активный) метаболитов; метаболизируется также до 124-триазолкарбоксамида. Инактивация осуществляется дерибозилированием с последующим гидролизом и разрывом триазольного кольца. Время полувыведения (Т1/2) при приеме однократной дозы: начальное — 05-2 ч из плазмы и до 40 дней из эритроцитов; конечное -27-36 ч; при достижении стабильной концентрации — 151 ч.
Выводится почками: 7% в неизмененном виде в течение 24 ч; 10% в неизмененном виде в течение 48 ч. Для метаболита 124-триазолкарбоксамида характерен также почечный путь выведения. Через кишечник выводится 10%.
Не выводится при гемодиализе. У больных с почечной недостаточностью соотношение показателей биодоступности (AUC- площадь под кривой «концентрация/время») и Cmax рибавирина увеличиваются что обусловленно снижением истинного клиренса; у больных с печеночной недостаточностью фармакокинетика не меняется. После приема однократной дозы с пищей содержащей жиры фармакокинетика рибавирина существенно меняется (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Показания:

Хронический гепатит C (в комбинации с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b): у больных ранее не лечившихся интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; при обострении после курса монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b; у больных невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b.

Противопоказания:

Гиперчувствительность беременность период лактации хроническая сердечная недостаточность IIб-III ст. инфаркт миокарда почечная недостаточность с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин тяжелая анемия тяжелая печеночная недостаточность декомпенсированный цирроз печени аутоиммунные заболевания (в т.ч. аутоиммунный гепатит) не поддающиеся лечению заболевания щитовидной железы тяжелая депрессия с суицидальными намерениями детский возраст (до 18 лет) непереносимость лактозы дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (так как в состав таблетки входит лактоза).

С осторожностью:

C осторожностью назначают препарат женщинам репродуктивного возраста (наступление беременности нежелательно) при декомпенсированном сахарном диабете (с приступами кетоацидоза) хронической обструктивной болезни легких тромбоэмболии легочной артерии хронической сердечной недостаточности I-IIa степени заболеваниях щитовидной железы (в т.ч. гипертиреозе) нарушениях свертываемости крови тромбофлебите миелодепрессии гемоглобинопатии (в т.ч. талассемии серповидноклеточной анемии) депрессии склонности к суициду (в т.ч. в анамнезе) сопутствующей ВИЧ-инфекции (на фоне комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии -риск развития молочнокислого ацидоза) в пожилом возрасте.
Мужчины и женщины репродуктивного возраста во время лечения и в течение 7 месяцев после окончания терапии должны использовать эффективные контрацептивные средства. Лабораторные исследования (клинический анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы и числа тромбоцитов определение электролитов концентрации креатинина функциональных проб печени) необходимо проводить перед началом терапии на 2 и 4 неделе и далее регулярно.
В процессе лечения рибавирином максимальное снижение содержания гемоглобина в большинстве случаев отмечается после 4-8 недель от начала лечения. При снижении содержания гемоглобина ниже 110 г/л следует временно уменьшить дозу рибавирина на 400 мг в день при снижении содержания гемоглобина ниже 100 г/л дозу сократить до 50% от исходной. При сохранении непереносимости рибавирина после коррекции дозы а также при падении содержания гемоглобина ниже 85 г/л прием препарата следует прекратить.
При проявлении гиперчувствительности немедленного типа (крапивница ангионевротический отек бронхоспазм анафилаксия) применение препарата следует немедленно прекратить. Транзиторные высыпания не служат основанием для прерывания лечения.
Перед началом терапии гепатита C следует оценить необходимость гистологического подтверждения диагноза (лечение пациентов с генотипом вируса 2 или 3 можно начинать без предварительной биопсии печени).
На фоне комбинированной терапии рибавирин/пэгинтерферон совместно с азатиоприном возможно развитие тяжелой панцитопениии угнетение функции костного мозга. Эти состояния могут развиваться через 3-7 недель после начала терапии данными препаратами и должны служить поводом для отмены всех трех препаратов. После восстановленя активности костного мозга (в среднем через 4-6 недель отмены всех трех препаратов) возобновить комбинированную терапию рибавирин/интерферон следует без продолжения сопутствующей терапии азатиоприном.

Беременность и лактация:

Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Данных о проникновении препарата в грудное молоко не получено. Вследствие неблагоприятного воздействия препарата на организм ребенка грудное вскармливание должно быть прекращено до начала терапии.

Способ применения и дозы:

Внутрь не разжевывая и запивая водой вместе с приемом пищи по 08-12 г в сутки в 2 приема (утром и вечером). Одновременно назначают интерферон альфа-2b — подкожно по 3 млн. ME 3 раза в неделю или пэгинтерферон альфа 2b — подкожно 15 мкг/кг 1 раз в неделю. При комбинации с интерфероном альфа-2b при массе тела до 75 кг доза рибавирина — 1 г в сутки (04 г утром и 06 г вечером); выше 75 кг — 12 г в сутки (06 г утром и 06 г вечером). При комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b при массе тела меньше 65 кг доза рибавирина — 08 г в сутки (04 г утром и 04 г вечером); 65-85 кг — 1 г в сутки (04 г утром и 06 г вечером); более 85 кг (06 г утром и 06 г вечером). Длительность лечения — 24-48 недель; при этом для ранее не лечившихся больных — не менее 24 недель у больных с вирусом генотипа 1 — 48 недель. У больных невосприимчивых к монотерапии интерфероном альфа а также при рецидиве — не менее 6 месяцев до 1 года (в зависимости от клинического течения заболевания и ответа на проводимую терапию).

Побочные эффекты:

Со стороны нервной системы: головная боль головокружение общая слабость недомогание бессонница астения депрессия раздражительность беспокойство эмоциональная лабильность нервозность возбуждение агрессивное поведение спутанное сознание суицидальная наклонность повышение тонуса гладких мышц тремор парестезии гиперестезия гипестезия обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: снижение или повышение артериального давления брадикардия или тахикардия сердцебиение остановка сердца.
Со стороны системы крови и органов кроветворения: гемолитическая анемия лейкопения нейтропения гранулоцитопения тромбоцитопения апластическая анемия.
Со стороны органов дыхания: диспноэ кашель фарингит одышка бронхит средний отит синусит ринит.
Со стороны пищеварительной системы: сухость во рту снижение аппетита тошнота рвота диарея абдоминальная боль запор извращение вкуса панкреатит метеоризм стоматит глоссит кровотечение из десен гипербилирубинемия.
Со стороны органов чувств: поражение слезной железы конъюнктивит нарушение зрения нарушение/потеря слуха шум в ушах.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия миалгия.
Со стороны мочеполовой системы: «приливы» снижение либидо дисменорея аменорея меноррагия простатит.
Аллергические реакции: кожная сыпь эритема крапивница гипертермия ангионевротический отек бронхоспазм анафилаксия фотосенсибилизация мультиформная эритема синдром Стивенса-Джонсона токсический эпидермальный некролиз.
Прочие: выпадение волос алопеция нарушение структуры волос сухость кожи гипотиреоз боль в грудной клетке жажда грибковая инфекция вирусная инфекция (в т.ч. герпес) гриппоподобный синдром потливость лимфаденопатия отторжение трансплантата после пересадки печени и почек.
Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметши любые другие побочные эффекты не указанные в инструкции сообщите об этом врачу.

Передозировка:

Передозировка не выявлена (одномоментное введение внутрь в дозе 10 г не выявило появления симптомов связанных с передозировкой).
Лечение: отмена препарата симптоматическая терапия.

Взаимодействие:

Лекарственные средства содержащие соединения магния алюминия а также симетикон снижают биодоступность (AUC уменьшается на 14% что не имеет клинического значения).
При совместном применении с интерфероном альфа-2b или пэгинтерфероном альфа-2b -синергизм действия.
Назначение рибавирина во время лечения зидовудином и/или ставудином сопровождается снижением их фосфорилирования что может привести к ВИЧ-виремии и потребовать изменения схемы лечения.
Увеличивает концентрацию фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов (в т.ч. диданозина абакавира) и связанный с ними риск развития молочнокислого ацидоза.
Не оказывает влияния на ферментативную активность печени с участием цитохрома Р450. При одновременном применении рибавирина и азатиоприна возможно развитие панцитопении и увеличение риска азатиоприн-ассоциированной миелотоксичности (нейтропения тромбоцитопения и анемия). Пациентам принимающим данную комбинацию лекарственных средств рекомендуется проведение общего анализа крови (включая количество тромбоцитов) еженедельно в течение первого месяца два раза в месяц в течение второго и третьего месяца далее ежемесячно или более часто если необходимо изменение терапии в т.ч. изменение дозы.
Одновременный прием пищи с высоким содержанием жиров увеличивает биодоступность рибавирина (AUC и Cmax увеличиваются на 70%).

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

В период лечения лицам испытывающим усталость сонливость или дезориентацию необходимо воздерживаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска/дозировка:

Таблетки 200 мг.

Упаковка:

По 10 15 20 30 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
По 12 3 6 10 14 контурных ячейковых упаковок с инструкцией по применению в пачку из картона.

Условия хранения:

В сухом защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

2 года.
Не применять по истечении срока годности указанного на упаковке.

Условия отпуска

Производитель

Акционерное общество «Фармацевтическое предприятие «Оболенское» (АО «ФП «Оболенское»), 142279, Московская обл., Серпуховский м.р-н, г.п. Оболенск, рп. Оболенск, район рп Оболенск промышленная зона, влд. №39, стр.1, Россия

Источник

Рибавирин (Ribavirin)

Инструкция

Торговое название

Международное непатентованное название

Лекарственная форма

Состав

Одна капсула содержит

активное вещество – рибавирин – 200 мг,

вспомогательные вещества – крахмал 1500, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный безводный, целлюлоза микрокристаллическая.

Состав капсулы: желатин, глицерин, натрия лаурилсульфат, титана диоксид (Е 171), вода очищенная.

Описание

Капсулы твердые желатиновые цилиндрической формы с полусферическими концами белого или белого с желтоватым оттенком цвета № 0.

Содержимое капсул — порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Фармакотерапевтическая группа

Противовирусные средства прямого действия. Нуклеозиды и нуклеотиды. Рибавирин.

Код АТХ J05AB04

Фармакологические свойства

Фармакокинетика

Рибавирин легко всасывается после приема внутрь (Tmax = 1,5 ч). Абсолютная биодоступность составляет приблизительно 45 — 65 %, что связано с эффектом «первого прохождения» через печень. Рибавирин не связывается с белками плазмы, транспорт осуществляется с участием эритроцитов (за счет нуклеозидного переносчика). Объём распределения составляет примерно 5000 л. При однократном применении период полураспределения составляет 3,73 ч; период полуэлиминации – 79 ч.

При многократном введении наблюдается кумуляция рибавирина в плазме и возрастание его биодоступности в 6 раз. При введении в дозе 600 мг 2 раза/сут Css рибавирина в плазме достигалась к концу 4 недели и составляла 2200 нг/мл. После прекращения приема период полувыведения составлял около 298 ч.

Метаболизм осуществляется путем обратимого фосфорилирования и гидролиза (дерибозилирование и амидный гидролиз с образованием триазольного карбоксильного метаболита). Рибавирин и его метаболиты выводятся из организма с преимущественно с мочой. С калом выделяется около 12 % принятой дозы в течение 2 недель.

У больных с почечной недостаточностью при однократном приеме возрастают показатели AUC и Сmax. Концентрация рибавирина в плазме при гемодиализе значительно не изменяется. При однократном введении больным с печеночной недостаточностью (класс А-С по Чайлд-Пью) фармакокинетика не изменяется.

Фармакодинамика

Рибавирин является синтетическим аналогом нуклеозидов, активный in vitro в отношении некоторых РНК-и ДНК-вирусов. Монотерапия рибавирином хронического гепатита С не приводит к элиминации вируса (РНК — вируса гепатита С) или к улучшению гистологической картины печени после 6 — 12 мес. терапии и в течение 6 мес. периода дальнейшего наблюдения. Однако комбинация рибавирина с пегинтерфероном альфа-2b в клинических испытаниях привела к повышению уровня ответа на лечение по сравнению с монотерапией пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b. Механизм, благодаря которому рибавирин в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b изменяет эффект на вирус гепатита С, неизвестен.

Показания к применению

Лечение хронического гепатита С (генотип 1) в составе тройной терапии (боцепревир и пегинтерферон альфа-2b) у взрослых пациентов старше 18 лет, ранее леченных и нелеченных без печеночной недостаточности.

— вирусный гепатит С (генотип 2, 3, 4)

в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b или интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет и подростков с массой тела более 47 кг ранее не леченых, с положительным РНК-ВГС, без печеночной недостаточности, с повышенным уровнем аланинаминотрансферазы (AЛТ) (у взрослых пациентов)

в составе двойной терапии в комбинации с пегинтерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет

ранее не леченых, с компенсированным циррозом и/или клинически стабильной ко-инфекцией ВИЧ

ранее леченых, при неэффективности предыдущей терапии интерфероном альфа-2b (пегилированным или непегилированным) в монотерапии или в комбинации с рибавирином

в составе двойной терапии в комбинации с интерфероном альфа-2b у взрослых пациентов старше 18 лет ранее леченых интерфероном альфа-2b в монотерапии, ответивших на лечение (с нормализацией аланинаминотрансферазы (АЛТ) к концу терапии), с последующим рецидивом

Способ применения и дозы

Лечение должен назначать и контролировать врач, имеющий опыт в терапии пациентов с гепатитом С.

Терапию должен проводить врач, имеющий опыт лечения пациентов с гепатитом С. Рибавирин должен применяться у взрослых только в комбинированной двойной терапии с в составе комбинированной терапии с интерфероном альфа-2b, пегинтерфероном альфа-2b. У взрослых пациентов с ХГС генотипа 1 может применяться в комбинированной тройной терапии с боцепревиром и пегинтерфероном альфа-2b.

При назначении комбинированной терапии следует изучить инструкции по медицинскому применению препаратов пегинтерферона альфа 2b и интерферон альфа-2b и боцепревира.

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента. Рибавирин капсулы назначаются перорально 2 раза в сутки утром и вечером вместе с приемом пищи.

Дозировка препарата Рибавирин рассчитывается в зависимости от массы тела пациента (Таблица 2). Рекомендуемые дозы при применении в комбинации с интерфероном альфа-2b в дозе 3 млн. МЕ 3 раза в неделю или пегинтерфероном альфа-2b в дозе 1,5 мкг/кг/неделю:

Подбор режима комбинированной терапии проводится индивидуально, с учетом ожидаемой эффективности и безопасности выбранной комбинации.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы препарата Рибавирина в зависимости от массы тела пациента.

Вес пациента (кг)

Дневная доза препарата Рибавирин

Схема приема капсул по 200 мг

7 капсул (3 утром, 4 вечером)

Продолжительность лечения у ранее нелеченых пациентов

Продолжительность терапии при двойной и тройной терапии рибавирином в комбинации с интерфероном альфа-2b и боцепревиром указана в инструкциях по медицинскому применению этих препаратов.

Необходимо рассматривать возможность отмены комбинированной терапии с рибавирином через 12-24 недели лечения, если у пациента не выявлен ранний вирусологический ответ (отрицательный результат анализа на РНК-ВГС или снижение вирусной нагрузки на 2 log по отношению к исходному уровню на 12-ой недели терапии).

Генотип 1. При необнаруживаемом уровне РНК-ВГС на 12 неделе лечения, терапию следует продолжить в течение еще 9 месяцев (всего 48 недель).

Если не был достигнут необнаруживаемый уровень РНК-ВГС, но произошло его снижение от исходного уровня на 2 log и более на 12 неделе, следует провести повторное определение на 24 неделе лечения и, если РНК-ВГС не определяется, продолжить полный курс лечения (все 48 недель). Если РНК-ВГС определяется на 24 неделе, необходимо принять решение о прекращении терапии.

У пациентов с низкой вирусной нагрузкой ( 40 лет, мужской пол, мостовидный фиброз).

Двойная комбинированная терапия у подростков с массой тела более 47 кг

Подбор дозы Рибавирина определяется по массе тела пациента (см. Таблицу). Подбор дозы препаратов ПЭГ-интерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b производится в соответствии с площадью поверхности тела: рекомендуемая доза ПЭГ-интерферон альфа-2b составляет 60 мкг/м2/нед подкожно в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу); рекомендуемая доза интерферон альфа-2b составляет 3 млн. МЕ/м2 подкожно три раза в неделю в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день в сочетании с приемом внутрь 15 мг/кг/день Рибавирина в два приема (см. Таблицу). Для пациентов с весом менее 47 кг или тех, кто не способен проглотить капсулы, рекомендуется использовать альтернативные лекарственные препараты Рибавирина.

Рекомендуемые дозы Рибавирина при использовании двойной терапии.

Масса тела пациента, кг

Количество капсул по 200 мг

См. таблицу дозировки для взрослых

Продолжительность лечения для подростков

Генотип 1: рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Если у пациентов вирусологический ответ не был достигнут на 12 неделе, рекомендуется отменить двойную терапию, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снижалось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, а также при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Генотип 2 или 3: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 24 недели.

Генотип 4: Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 48 недель. Подростки, получающие двойную терапию ПЭГ-интерфероном альфа-2b и Рибавирином, должны прекратить лечение, если количество РНК-ВГС на 12 неделе снизилось менее чем на 2 log в сравнении с количеством до лечения, или при позитивных РНК-ВГС тестах на 24 неделе.

Модификация дозы при комбинированной терапии для всех пациентов

При возникновении серьезных нежелательных явлений или отклонений в лабораторных показателях во время терапии двойной или тройной терапии Рибавирином в сочетании с интерфероном альфа-2b и боцепревиром требуется коррекция дозы для каждого препарата до исчезновения побочных реакций или сокращения их тяжести (см. Таблицу). Для достижения лучшего результата терапии необходимо следовать назначенной схеме лечения и поддерживать дозы назначаемых препаратов как можно ближе стандартным дозам.

Модификация дозы в зависимости от лабораторных показателей:

Снизить только дозу Рибавирина(см. примечание 1), если:

Снизить только дозу интерферона альфа-2b (и ПЭГ-интерферона) (см. примечание 2), если:

Прекратить комбинированную терапию, если*

взрослые: >4 мг/дл

подростки, с интерфероном альфа-2b: >5 мг/дл (для >4 недель) или подростки, с ПЭГ-интерфероном: >4 мг/дл (для >4 недель)

Клиренс креатинина (КК)

Прекратить прием Рибавирина, если КК 10×ВГН**

* Смотрите инструкцию по медицинскому применению интерферона альфа-2b и ПЭГ-интерферона для модификации дозы и прекращения лечения.

** Верхняя граница нормы

Примечание 1: Для взрослых первое снижение дозы Рибавирина на 200 мг/день (кроме пациентов, получающих 1400 мг, у которых снижение дозы должно быть на 400 мг/день). При необходимости, возможно второе снижение дозы Рибавирина дополнительно на 200 мг/день. При снижении дозы Рибавирина до 600 мг, пациенты должны ежедневно получать 1 капсулу (200 мг) утром и две капсулы (2х200 мг) вечером.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы Рибавирина составляет до 12 мг/кг/день, второе снижение дозы до 8 мг/кг/день.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+интерферон альфа-2b, дозу Рибавирина снижают до 7,5 мг/кг/день.

Примечание 2: Для взрослых, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 1 мкг/кг/неделю. При необходимости, второе снижение дозы до 0,5 мкг/кг/неделю.

Для подростков, леченных по схеме Рибавирин+ПЭГ-интерферон, первое снижение дозы ПЭГ-интерферона до 40 мкг/м2/неделю, второе снижение дозы до 20 мкг/м2/неделю.

Для взрослых, детей и подростков, которых лечили Рибавирином + интерферон альфа-2b, необходимо снижение дозы интерферона альфа-2b в 2 раза.

Побочные действия

Побочные явления при комбинированной терапии могут быть связаны как с приемом Рибавирина, так и интерферона альфа-2b или пегинтерфероном альфа-2b, а также их комбинацией. Далее побочные явления скомбинированы по системам с учетом их частоты: очень часто (более 1/10 пациентов), часто (от 1/100 до 1/10), нечасто (от 1/1000 до 1/100), редко (от 1/10000 до 1/1000), очень редко (менее 1/10000), неизвестно (частота не установлена).

Со стороны системы кроветворения: очень часто – анемия, нейтропения; очень редко – апластическая анемия*; неизвестно – истинная эритроцитарная аплазия, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура.

Со стороны нервной системы: очень часто – головная боль, головокружение, снижение концентрации внимания, депрессия, беспокойство, раздражительность, эмоциональная лабильность, бессонница; часто – суицидальное мышление, психоз, агрессивное поведение, затуманенность сознания, тревожное возбуждение, гневливость, изменение настроения, аномальное поведение, нервозность, расстройство сна, снижение полового влечения, апатия, необычные сновидения, плаксивость, амнезия, нарушение памяти, синкопе, мигрень, атаксия, парестезия, дисфония, утрата вкусовых ощущений, гипестезия, гиперестезия, гипертонус, сонливость, нарушение внимания, тремор, дисгевзия; нечасто – нейропатия, периферическая нейропатия, попытки суицида, панические атаки, галлюцинации; редко – эпилептический припадок (конвульсии)*, биполярные расстройства*; очень редко – цереброваскулярное кровотечение*, цереброваскулярная ишемия*, энцефалопатия*, полинейропатия*, суицид*; неизвестно – гомицидальные идеи (агрессивное поведение против других людей)*, мании*, изменение психического состояния, паралич лицевого нерва, мононейропатии.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто – сухость во рту, боли в области живота, тошнота, рвота, диарея; часто – заболевания зубов, кровоточивость и воспаление десен, язвенно-гангренозный стоматит, стоматит, язвенный стоматит, глоссит, хейлит, гепатомегалия, желтуха, гипербилирубинемия*, боль в правом верхнем квадранте живота, повышенный аппетит, гастроэзофагеальный рефлюкс*, диспепсия, вздутие живота, запор, метеоризм, диарея, колит; нечасто – боль во рту, отек лица, панкреатит; редко – ишемический колит; очень редко – гепатотоксичность (включая летальный исход)*, неспецифический язвенный колит*; неизвестно – парадонтальные нарушения, заболевания зубов.

Со стороны эндокринной системы: очень часто – анорексия, снижение массы тела; часто – гипотиреоз, гипертиреоз, гипергликемия, гиперурикемия, гипокальциемия, дегидратация, гемолитическая анемия, лейкопения, тромбоцитопения, лимфаденопатия, лимфопения; нечасто – сахарный диабет, гипертриглицеридемия*.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто – сердцебиение, тахикардия, шум в сердце, гипотензия, гипертония, приливы крови к кожным покровам; нечасто – инфаркт миокарда; редко – кардиомиопатия, аритмия*, ревматоидный артрит (впервые выявленный или обострение), васкулит; очень редко – ишемия миокарда*, периферическая ишемия*; неизвестно – экссудативный перикардит, перикардит*.

Со стороны дыхательной системы: очень часто – вирусная инфекция, фарингит, диспноэ, кашель; часто – респираторные инфекции, носовое кровотечение, отек слизистой околоносовых пазух, заложенность носа, ринорея, дискомфорт и боль в области грудной клетки, респираторные нарушения, повышенная секреция в верхних дыхательных путях, боли в горле или гортани, непродуктивный кашель, синусит, отит, ринит, бронхит; нечасто – инфекции нижних дыхательных путей; редко – пневмония*; очень редко – легочные инфильтраты*, пневмонит*, интерстициальный пневмонит*; неизвестно – отек Квинке, бронхоспазм, анафилаксия.

Со стороны мочеполовой системы: часто – учащенное мочеиспускание, полиурия, изменение состава мочи, женщины: боль в молочных железах, расстройство функции яичников, аменорея, меноррагия, нарушение менструального цикла, расстройства менструального цикла, заболевания влагалища; мужчины: импотенция, простатит, эректильная дисфункция, половая дисфункция*; редко – почечная недостаточность*; очень редко – нефротический синдром*.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто – артралгия, миалгия, мышечно-скелетная боль; часто – артрит, боль в пояснице, мышечные спазмы, боль в конечностях; нечасто – боль в костях, мышечная слабость; редко – рабдомиолиз*, миозит*, саркоидоз кожи, саркоидоз*; неизвестно – синдром Фогта-Койянаги-Харада (увео-энцефало-менингеальный синдром), системная красная волчанка, васкулит.

Со стороны органов чувств: часто – вертиго, нарушение/потеря слуха, звон в ушах, боль в ушах, нарушение и затуманенность зрения, конъюнктивит, раздражение глаз, боль в глазах, нарушение функций слезных желез, сухость глаз; редко – кровоизлияние в сетчатку*, ретинопатия (включая макулярный отек)*, тромбоз артерий или вен сетчатки*, неврит зрительного нерва*, отек диска зрительного нерва*, снижение остроты зрения или ограничение полей зрения*, ретинальные экссудаты.

Дерматологические реакции: очень часто – алопеция, зуд, сухость кожи, сыпь; часто – псориаз, осложненные формы псориаза, экзема, светочувствительность, макулопапулезная сыпь, эритематозная сыпь, ночная потливость, гипергидроз, дерматит, акне, фурункулы, эритема, крапивница, воспаление кожи, синяки, повышенное потоотделение, нарушение структуры волос, нарушение структуры ногтей*; нечасто – реакция гиперчувствительности; очень редко – синдром Стивенса-Джонсона*, токсический эпидермальный некролиз*, полиморфная эритема*; неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая крапивницу.

Прочие: очень часто – утомляемость, озноб, гипертермия, астения, гриппоподобный синдром; часто – плохое самочувствие, жажда, бактериальная инфекция (включая сепсис), грибковая инфекция, грипп, простой герпес, инфекции мочевыводящего тракта, новообразования неуточненной природы.

Примечание: * – частота указана на основании результатов клинических исследований двойной терапии.

Побочные эффекты у пациентов с ко-инфекцией ВИЧ с частотой более 5% (не встречающиеся у пациентов с моноинфекцией): оральный кандидоз (14%), приобретенная липодистрофия (13%), снижение CD4 лимфоцитов (8%), снижение аппетита (8%), повышение уровня гамма-глютамилтранспептидазы (9%), повышение уровней в крови: амилазы (6%), молочной кислоты (5%), липазы (6%); боль в спине (5%), цитолитический гепатит (6%), боли в конечностях (6%).

Митохондриальная токсичность. Отмечались случаи митохондриальной токсичности и лактоацидоза у ВИЧ/ВГС ко-инфицированных пациентов, получавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ) совместно с Рибавирином.

Лабораторные показатели у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов. Гематологические нарушения такие, как нейтропения, тромбоцитопения и анемия возникают чаще у ко-инфицированных ВИЧ/ВГС пациентов, в большинстве случаев корректируются модификацией дозы и не требуют преждевременного прекращения курса терапии. Чаще отмечаются у пациентов, получающих Рибавирин с ПЭГ-интерфероном.

Снижение числа CD4 лимфоцитов. Лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с Рибавирином приводит к снижению абсолютного количества CD4+ клеток в течение первых 4 недель без снижения процентного соотношения CD4+ клеток. Снижение числа CD4+ клеток является обратимым после снижения дозы или прекращения терапии. ПЭГ-интерферон в комбинации с Рибавирином не оказывает существенного влияния на уровень вирусемии ВИЧ.

При комбинации с ПЭГ-интерфероном профиль безопасности был сходным с таковым у взрослых пациентов. Отмечалось замедление роста у детей при назначении комбинированной терапии Рибавирин+ПЭГ-интерферон в течение 48 недель, обратимость которого не установлена. Отмечалась более высокая частота попыток суицида, депрессии, эмоциональной лабильности, сонливости, лихорадки, анорексии, рвоты по сравнению с взрослыми пациентами во время лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии. Примерно у 30% пациентов требовалась модификация дозы для лучшего контроля анемии и нейтропении.

При комбинации с интерфероном альфа-2b профиль безопасности у детей и подростков был сравним со взрослыми пациентами, хотя отмечалось снижение роста (в среднем на 9%) и массы тела (в среднем на 13%). Обратимость данного снижения не известна. Отмечалось большее снижение роста у детей, получавших лечение в препубертатном периоде.

Противопоказания

гиперчувствительность к рибавирину или любому компоненту препарата

беременность (терапию не следует начинать до получения данных об отрицательном результате теста на беременность)

период кормления грудью

наличие тяжелых заболеваний сердца в анамнезе, включая нестабильные и неконтролируемые заболевания сердца в предыдущие 6 месяцев

тяжелые длительные заболевания

хроническая почечная недостаточность или с клиренсом креатинина ниже 50 мл/мин и/или гемодиализ

умеренное и тяжелое нарушение функции печени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью) или декомпенсированный цирроз печени

гемоглобинопатии (например, талассемия, серповидно-клеточная анемия)

совместное введение с диданозином

наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа и глюкозо-галактозная мальабсорбция

дети и подростки с массой тела менее 47 кг

— дети и подростки в возрасте до 18 лет при сопутствующем психическом нарушении в анамнезе или в настоящее время, при депрессии, при суицидальных мыслях или действиях;

аутоиммунный гепатит или аутоиммунные заболевания в анамнезе

С осторожностью

— прочие заболевания сердца

— тяжелые заболевания легких (в т.ч. при хронической обструктивной болезни лёгких)

— сахарный диабет со склонностью к кетоацидозу

— нарушения свертываемости крови (тромбофлебиты, тромбоэмболия легочной артерии), при значительном угнетении кроветворной функции костного мозга;

— комбинированное лечение с высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРТ) при сопутствующей ВИЧ-инфекции (в связи с риском развития лактацидоза).

Лекарственные взаимодействия

Ферменты цитохрома Р450 не участвуют в метаболизме Рибавирина. Рибавирин не оказывает на данные ферменты угнетающего влияния, незначительно стимулирует ферментативную активность печени. Существует минимальная вероятность его взаимодействия с цитохромом Р450.

Азатиоприн. Рибавирин, снижая активность инозинмонофосфат-дегидрогеназы, препятствует метаболизму азатиоприна, приводит к накоплению токсичного 6-метилтиоинозина монофосфата (6-MTИMФ), который способствует развитию миелотоксичности. Следует избегать одновременного применения пегилированных интерферонов альфа и Рибавирина с азатиоприном. Если польза от совместного приема Рибавирина и азатиоприна оправдывает риск развития миелотоксичности, следует тщательно контролировать развитие миелотоксичности. При ее появлении лечение следует прекратить.

Пегинтерферон альфа-2b и интерферон альфа-2b. Не обнаружено признаков взаимодействия между Рибавирином и данными интерферонами.

Антациды. Биодоступность Рибавирина в дозе 600 мг снижается при совместном приеме с магний и алюминий содержащими антацидами или симетиконом на 14%. Снижение биодоступности возможно вызвано замедлением транзита Рибавирина по ЖКТ или изменением рН. Это взаимодействие не имеет клинического значения.

Аналоги нуклеозидов. Использование нуклеозидных аналогов отдельно или в комбинации с другими нуклеозидами может привести к лактоацидозу. Рибавирин увеличивает содержание активных фосфорилированных метаболитов пуриновых нуклеозидов in vitro, поэтому он может усиливать риск лактоацидоза, индуцированного например, диданозином или абакавиром. Совместное применение Рибавирина и диданозина не рекомендуется, поскольку были установлены случаи митохондриальной токсичности, лактоацидоза и панкреатита, из которых некоторые были фатальными.

При совместном применении Рибаврина и зидовудина возможно обострение анемии. Точный механизм взаимодействия требует дальнейшего изучения. Из-за высокого риска развития анемии одновременное использование Рибавирина с зидовудином не рекомендуется. Следует рассмотреть возможность замены зидовудина при антиретровирусной терапии (АРВТ) у таких пациентов, особенно если у них в анамнезе была анемия, индуцированная зидовудином.

Возможность лекарственных взаимодействий сохраняется на протяжении 2 месяцев (5 периодов полувыведения) после прекращения применения Рибавирина, вследствие его длительного периода полувыведения. Доказательств взаимодействия Рибавирина с НИОТ или ингибиторами протеаз нет.

Особые указания

Применение Рибавирина в качестве монотерапии неэффективно, поэтому он не должен применяться самостоятельно при лечении гепатита С. Эффективность и безопасность применения комбинированной терапии были установлены только для комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b (в том числе – ПЭГ-интерферона).

Психические нарушения и центральная нервная система (ЦНС)

Серьезные нарушения со стороны ЦНС, в частности депрессии, суицидальные мысли и попытки к суициду возможны у некоторых пациентов во время комбинированной терапии и после окончания лечения в течение 6 месяцев. Среди детей и подростков данные симптомы наблюдаются чаще по сравнению с взрослыми пациентами (2,4% против 1%). Возможны и другие психические нарушения, например, депрессия, эмоциональная лабильность и сонливость.

Агрессивное поведение (иногда направленное на других людей в виде желания убийства), биполярные расстройства, мания, затуманенность сознания и изменение ментального статуса, могут быть обусловлены применением интерферона альфа. В подобном случае за пациентом должно быть установлено постоянное наблюдение для контроля появления признаков или симптомов психических заболеваний. Если такие симптомы появляются, следует учитывать их потенциальную серьезность и рассмотреть необходимость обеспечения адекватного ухода. Если психические симптомы не исчезают или усиливаются, возникают суицидальные и гомицидальные намерения следует прекратить лечение и оказать пациенту соответствующую психиатрическую помощь.

Использование Рибавирина в комбинации с интерферонами альфа у детей и подростков с существующими психическими нарушениями или нарушениями в анамнезе противопоказано.

Пациенты с существующей наркотической и алкогольной зависимостью. Терапию комбинацией Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b у пациентов с существующими психическими нарушениями, а также с алкогольной и наркотической зависимостью в настоящее время или в анамнезе следует начинать только после осмотра специалистом в области психиатрии (наркологии) и под постоянным контролем психического состояния.

Применение у подростков младше 18 лет

Комбинация Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b может применяться у детей в возрасте от 3 лет и старше (для детей младше 6 лет используется лекарственная форма Рибаверина раствор для приема внутрь). Выбор формы приема зависит от индивидуальных характеристик пациента. Безопасность и эффективность данной комбинации у детей не изучалась.

Влияние на рост и развитие. Прием комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b в течение 48 недель у детей и подростков в возрасте от 3 до 17 лет приводит к потере веса и задержке роста. Отставание роста (более чем на 15%) по сравнению с нормальными показателями возможно у 21% детей в течении более чем 5 лет после прекращения терапии и может приводить к низкорослости.

Индивидуальная оценка соотношения польза/риск для детей. До начала лечения ожидаемую пользу, а также соотношение польза/риск следует оценить исходя из данных по безопасности, полученных для детей и подростков в клинических исследованиях. Важно учесть, что комбинированная терапия вызывает задержку роста, обратимость которой не выяснена. Следует оценить характеристики заболевания ребенка, его прогрессирования (риск фиброза), ко-инфекций (например, ВИЧ), которые могут негативно влиять на течение заболевания и ответ на терапию (ВГС-генотип и вирусная нагрузка). По возможности, ребенка следует лечить после пубертатного периода, чтобы снизить риск появления низкорослости. Данные по долговременному воздействию лечения на половое созревание отсутствуют.

Контроль функции щитовидной железы. У 12-21% детей, получавших комбинации Рибавирина с препаратами интерферона альфа-2b, наблюдалось повышение уровня, а у 4% – транзиторное снижение тиреотропного гормона (ТТГ). Перед началом комбинированной терапии, необходимо определить уровень ТТГ. Какие-либо отклонения функции щитовидной железы, должны быть скомпенсированы. Лечение может быть начато, только если уровень ТТГ находится в границах нормы. При появлении симптомов нарушения функции щитовидной железы, необходимо определить тиреоидный статус и провести соответствующее лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы каждые 3 месяца (определять уровень ТТГ).

Источник