Адаптивный дизайн клинического исследования
В разработке лекарственных средств, особенно на поздних фазах клинических исследований, стандарты планирования, проведения и статистического анализа результатов достаточно жестко закреплены в нормативной документации. В случае стандартной конструкции с жестко обозначенной последовательностью действий исследование заканчивается, после чего его данные анализируются, результаты анализа в случае необходимости или возможности перетекают в следующий этап исследования. В данной ситуации не рекомендуются изменения в промежутке времени от запуска исследования до его финального анализа. Это касается размера выборки, статистических положений, конечных точек, гипотез, дозировки исследуемых препаратов и так далее.
Данный подход обоснован минимизацией возможностей внесения систематических ошибок, связанных со смещением результатов в сторону переоценки/недооценки эффектов для исследуемых групп и репрезентативностью исследуемых выборок, что понятно, однако, в чем же причина все более возрастающего интереса к гибким и управляемым дизайнам, обобщенным термином «Адаптивный дизайн»?
Адаптивный дизайн — это дизайн клинического исследования, который позволяет адаптировать, модифицировать необходимые аспекты дизайна исследования после его инициации и запуска без потери значимости, целостности, адекватности и обоснованности исследованиЯ 1 .
Примерами адаптивного дизайна являются последовательный анализ (group sequential design), дизайн с возможностью перерасчета размера выборки (sample—size reestimation design), дизайн исключения худших групп (drop—loser design); существуют адаптивные дизайны, которые используют данные, полученные с помощью биомаркеров; дизайн для поиска дозы, классический для ранних фаз, также может быть отнесен к подвиду адаптивного дизайна 2 .
Некоторые адаптивные конструкции позволяют изменять рандомизационную последовательность в исследовании, дозировку исследуемого препарата, менять исследуемые группы местами, изменять гипотезы 3 . Наиболее известный вид адаптивного дизайна — последовательный анализ. Он позволяет останавливать исследование на основе результатов промежуточного анализа. Данный тип дизайна можно разделить на три подтипа с возможностью ранней остановки исследования: по причине эффективности, по причине безопасности, по причинам эффективности или безопасности. В настоящее время дизайн с возможностью перерасчета размера выборки набирает все большую популярность в исследованиях III фазы в России и мире.
При неадаптивном дизайне решения, принятые на этапе планирования, фиксируются и не изменяются на протяжении исследования, что приводит к увеличению длительности и стоимости, чем, если бы был использован адаптивный дизайн.
Стоимость и длительность исследований является первым серьезным преимуществом адаптивных методов по сравнению с классическим неадаптивным дизайном.
В случае недостаточности исходной информации при планировании исследования с классическим неадаптивным дизайном существуют серьезные риски не достигнуть цели исследования. Примером может служить недооценка размера выборки, выбор менее перспективных популяций для анализа или дозировок. Адаптивный дизайн позволяет как минимум снизить указанные риски и, опираясь на результаты промежуточных анализов, сфокусироваться только на наиболее перспективных дозировках, уточнить изучаемые популяции, скорректировать размер выборки или остановить исследование досрочно.
Более эффективное использование информации, гибкость, позволяющая вычленить действительно важные вопросы и цели в процессе клинического исследования, является вторым фактором, определяющим преимущество адаптивного дизайна.
С другой стороны, корректность используемых методов и дизайнов должна иметь под собой серьезное обоснование, чтобы адаптации не снижали степень репрезентативности проверяемых выборок и сохранялись заложенные при планировании статистические положения, особенно уровень ошибки первого рода.
Техническая сложность применения дизайнов и возможность переоценить эффект препарата при использовании некорректных методов являются причинами необходимости серьезного контроля исследований с адаптивным дизайном со стороны регуляторных органов.
Food and Drug Administration и European Medicines Agency в начале 2000-х годов выступили с инициативами по модификации путей и способов вывода препаратов на рынок, предлагая возможности использования более гибких подходов. Уже к 2010 году оба регулирующих органа опубликовали свои руководства по проведению клинических исследований с использованием адаптивного дизайна 4 5 .
FDA обозначили в руководстве два дополнительных фактора превосходства адаптивного дизайна, являющихся прямым следствием более качественного использования информации: увеличение шансов исследования на успех и возрастание степени понимания эффектов изучаемых препаратов.
Важно понимать, что при адаптивном дизайне возрастает роль биостатистики, дата-менеджмента и проектной работы. Специалисты, вовлеченные в разработку документации исследования от протокола до отчета, должны очень серьезно разбираться как в методологии, так и в требованиях и нормах регуляторных органов. Команда должна работать на стыке математики и медицины, чтобы понимать и предвидеть изменения после вносимых адаптаций не только со стороны технической, но и с медицинской. На этапе планирования должно быть понятно, какие изменения могут коснуться системы IVRS, ИРК, планов дата-менеджмента, планов статистического анализа и другой сопровождающей документации после введения адаптаций. Руководители проектов должны уметь эффективно взаимодействовать со всеми членами команды, особенно на этапе промежуточных анализов и введения запланированных адаптаций.
Полное принятие столь гибкого и удобного инструмента напрямую зависит от необходимости сокращать сроки исследований и расходы на них, а также от проработанности и доступности методик и прозрачности процедур регулирующих органов. Учитывая тенденции развития методов, написания руководств и количества подаваемых исследований в регулирующие органы, адаптивный дизайн во всем своем многообразии имеет хорошие перспективы качественного и быстрого развития.
Андрей Мысливец, биостатистик Data MATRIX
1 Chang, M. (2005a). Adaptive clinical trial design. In Proceedings of the XIth International Symposium on Applied Stochastic Models and Data Analysis. Brest, France, ENST Bretagne. ISBN 2-908849-15-1.
2 Chang M. Adaptive design theory and implementation using SAS and R. Boca Raton (FL): Chapman & Hall/CRC, 2014.
3 Rajiv Mahajan, Adaptive design clinical trials: Methodology, challenges and prospect, doi: 10.4103/0253-7613.68417.
4 EMA, 2007. Reflection paper on methodological issues in confirmatory clinical trials planned with an adaptive design.
5 FDA Guidance for Industry Adaptive Design Clinical Trials for Drugs and Biologics.
Источник
Источник: http://ebm.org.ua/clinical-trials/design/
Дизайн клинического исследования является планом его проведения. Дизайн конкретного клинического исследования зависит от целей преследуемых исследованием. Рассмотрим три распространенных варианта дизайна:
- клиническое исследование в одной группе (single group design)
- клиническое исследование в параллельных группах (parallel group design)
- клиническое исследование в «перекрестной модели» (crossover group design)
Клиническое исследование в одной группе
(single group design)
При проведении исследования в одной группе все испытуемые получают одно и то же экспериментальное лечение. Эта модель исследования направлена на то, чтобы сравнить результаты лечения с исходным состоянием. Таким образом, испытуемых не рандомизируют по группам лечения.
Модель клинического исследования в одной группе может быть проиллюстрирована следующим образом:
Модель одной группы может быть использована в I фазе исследований. Модели исследований в одной группе обычно не используют на III фазе клинических исследований.
Главным недостатком модели исследований в одной группе является отсутствие группы сравнения. Эффекты экспериментального лечения не могут быть дифференцированы от эффектов других переменных.
Клиническое исследование в параллельных группах
(parallel group design)
При проведении клинических исследований в параллельных группах испытуемые двух или более групп получают различную терапию. Для достижения статистической достоверности (для исключения систематической ошибки) испытуемые распределяются по группам методом случайного распределения (рандомизации).
Модель клинического исследования в параллельных группах может быть проиллюстрирована следующим образом:
Клинические исследования в дизайне параллельных групп являются дорогостоящими, продолжительными и требуют большого количества испытуемых (при низкой частоте развития учитываемых событий). Однако, клинические исследования в параллельных группах являются наиболее объективными в определении эффективности лечения и точными в формулировании выводов. Большинство клинических испытаний т.о., проводятся в дизайне параллельных групп.
Иногда исследования в параллельных группах могут использоваться в двух вариантах — это факториальная и неоднородная модели.
Факториальный дизайн — это дизайн на оновании нескольких (более 2-х) параллельных групп. Такие исследования проводятся, когда необходимо изучить комбинацию различных препаратов (или различных доз одного препарата).
Факториальная модель клинического исследования может быть проиллюстрирована следующим образом:
Факториальная модель полезна при оценке комбинированных лекарственных средств.
Недостатком факториальной модели является необходимость привлечения большого количества испытуемых и как следствие — повышение затрат на проведение исследований.
Неоднородная (прерываемая) модель «прекращения терапии» (Withdrawal (Discontinuation) Design)
Неоднородная модель — это вариант исследований в параллельных группах, где все испытуемые вначале получают экспериментальное лечение, затем для продолжения экспериментального лечения пациентов с соответствующими реакциями рандомизируют в группы с применением технологии слепого исследования с двойным контролем или использованием плацебо. Данную модель обычно используют для оценки эффективности экспериментального лечения путем прекращения приема препарата сразу после появления реакции и регистрации рецидива или ремиссии. На рис. 5 представлена схема неоднородной модели исследований.
Скрининг — Включение — Экспериментальное лечение — Реакция на лечение — Рандомизация прореагировавших на лечение — Лечение или Плацебо
Неоднородная модель исследований особенно эффективна для оценки лекарственных препаратов, предназначенных для терапии трудноизлечимых заболеваний. При проведении таких исследований только небольшой процент испытуемых демонстрирует реакции на лечение.
В период лечения идентифицируют ответные реакции, а фазу рандомизации по неоднородной модели используют для демонстрации того, что данная реакция является реальной, а не реакцией на плацебо. Кроме того, неоднородные модели используют для изучения рецидивов.
Недостатками неоднородных моделей являются:
- большое количество испытуемых, которые изначально получают лечение для выявления ответных реакций
- значительная продолжительность исследования
Подготовительный период должен длиться достаточно долго для того, чтобы состояние пациентов стабилизировалось и более четко выявлялся эффект лекарственного средства. Следует отметить, что процент испытуемых, исключенных из этих исследований, может быть высоким.
Этические нормы требуют внимательного рассмотрения вопросов применения этой модели исследований в связи с тем, что при ее использовании может возникнуть необходимость исключить из терапии то лекарство, которое приносит пациентам облегчение. Строгий мониторинг и четкое определение показателей конечных точек имеют первостепенное значение.
«Перекрестная» модель (Crossover Design)
В отличие от планов исследований в параллельных группах, «перекрестные» модели позволяют оценить эффекты, как изучаемых лекарственных препаратов, так и сравнительных курсов лечения на одних и тех же испытуемых. Испытуемых рандомизируют в группы, в которых проводят одинаковое курсовое лечение, но с различной последовательностью. Как правило, между курсами необходим «отмывочный» период для того, чтобы показатели у пациентов вернулись к исходным, а также для того, чтобы исключить нежелательное влияние остаточных явлений предшествующего лечения на эффекты последующего. «Отмывочный» период необязателен, если анализы индивидуальных реакций испытуемого ограничиваются их сравнением в конце каждого курса, а период лечения длится достаточно долго. В некоторых «перекрестных» моделях используют предварительное «перекрещивание», это означает, что пациенты, которых исключают из исследований на стадии лечения, могут быть переведены в группы альтернативного лечения раньше запланированных сроков.
На рис. 6 представлена схема типичной «перекрестной» модели исследований.
Скрининг — Подготовительный период — Контроль состояния — Рандомизация — Лечение А в группе 1 и Лечение Б в группе 2 — Отмывочный периодом — Лечение Б в группе 1 и Лечение А в группе 2
«Перекрестные» модели обычно используют для изучения фармакокинетики и фармакодинамики, когда поставлена задача контроля вариабельности внутри популяции испытуемых. Кроме того, справедливо допущение о том, что эффекты первого курса не оказывают влияния на второй в фармакокинетических и фармакодинамических исследованиях с достаточным «отмывочным» периодом.
«Перекрестные» модели являются более экономичными по сравнению с моделями параллельных групп, поскольку в этом случае требуется меньшее количество испытуемых. Однако иногда возникают трудности в интерпретации результатов. Эффекты одной терапии могут смешиваться с эффектами последующей. Бывает сложно отличить эффекты последовательного лечения от эффектов индивидуальных курсов. При проведении клинических испытаний «перекрестная» модель обычно требует больше времени, чем исследования в параллельных группах, ввиду того, что каждый пациент проходит не менее двух периодов лечения плюс «отмывочный» период. Эта модель также требует получения большего количества характеристик для каждого пациента.
Если клинические условия относительно постоянны в течение всего срока исследований, то «перекрестная» модель является эффективной и надежной.
Относительно низкие требования, предъявляемые к объему выборки, делают «перекрестные» модели полезными при ранней клинической разработке для того, чтобы облегчить принятие решений относительно более объемных моделей параллельных исследований. Поскольку все испытуемые получают изучаемый лекарственный препарат, то «перекрестные» исследования также эффективны и для оценки безопасности.
Источник
