Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему
*Импакт фактор за 2018 г. по данным РИНЦ
Читайте в новом номере
В клинической практике врачей различных специальностей есть пациенты с отягощенным фармакологическим анамнезом. При лечении таких пациентов к ним необходим индивидуальный подход с учетом спектра лекарственной гиперчувствительности (ЛГ). Для выявления причинно-значимых лекарственных средств, подбора альтернативных препаратов таких пациентов направляют к аллергологу-иммунологу для обследования. Врачи других специальностей думают, что в арсенале аллерголога-иммунолога есть тесты in vitro, с помощью которых можно абсолютно точно выявить лекарственное средство — аллерген. Но это ошибочное мнение. К сожалению, ни одного абсолютно достоверного метода на сегодняшний день не существует. Это связано с различными сложными механизмами развития ЛГ, многообразием лекарственных препаратов, возможностью развития реакции на метаболиты, индивидуальными особенностями организма. Для тестирования пациентов с ЛГ применяют комплекс диагностических методов, которые будут разобраны в этой статье. Авторы подчеркивают, что тестирование in vivo сопровождается определенными рисками развития нежелательной реакции в процессе обследования, а тесты in vitro безопасны, но при этом, к сожалению, малоинформативны, что осложняет обследование пациентов с лекарственной аллергией.
Ключевые слова: лекарственная аллергия, лекарственная гиперчувствительность, диагностика, тесты in vivo, тесты in vitro, кожное тестирование, провокационный дозируемый тест.
Для цитирования: Мясникова Т.Н., Романова Т.С., Хлудова Л.Г., Латышева Т.В. Диагностика лекарственной аллергии: современный взгляд на проблему. РМЖ. 2018;8(I):28-32.
Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem
T.N. Myasnikova, T.S. Romanova, L.G. Khludova, T.V. Latysheva
“National Research Center — Institute of Immunology” Federal Medical-Biological Agency of Russia, Moscow
Doctors of various specializations examine the patients with a burdened pharmacological history. The treatment of such patients requires an individual approach, taking into account the drug hypersensitivity. Such patients should be examined by allergist-immunologist to identify the offending drugs and select the alternative medications. Doctors of other specialties suggest that there are tests in vitro, which can be used by the allergist for accurate identification of the offending drug. But this is an erroneous opinion. Unfortunately, today there is no completely reliable method for diagnosis of drug allergy. This is due to heterogenous mechanisms of drug hypersensitivity, a wide range of medicines, a reaction on metabolites, individual features. The article describes a set of diagnostic methods, used for testing the drug hypersensitivity. The authors emphasize that in vivo testing is associated with certain risks of adverse reactions, and in vitro tests are safe, but unfortunately, they are not informative, which complicates the examination of patients with drug allergy.
Key words: drug allergy, drug hypersensitivity, diagnosis, in vitro tests, in vivo tests, skin testing, graded challenge test.
For citation: Myasnikova T.N., Romanova T.S., Khludova L.G., Latysheva T.V. Diagnosis of drug allergy: a current view of the problem // RMJ. 2018. № 8(I). P. 28–32.
Статья посвящена особенностям диагностики лекарственной аллергии. Для тестирования пациентов с лекарственной гиперчувствительностью применяют комплекс диагностических методов in vivo и in vitro, рассмотренных в этой статье.
Тесты in vitro
Безусловным преимуществом тестов in vitro является их безопасность. Однако информативность этих методов достаточно низка. Выбор теста зависит и от фазы реакции, и от предполагаемого механизма реакции.
Методы, применяемые в острую фазу генерализованной немедленной реакции (анафилаксия):
Определение уровня гистамина. Сроки тестирования — через 15–60 мин после начала реакции. Однако повышенный уровень гистамина может выявляться как при аллергической, так и при неаллергической гиперчувствительности. Нормальный уровень не исключает развитие анафилаксии.
Определение уровня β-триптазы. Сроки тестирования — в период от 15 мин до 3 ч, оптимально —
через 1–2 ч, но не позднее 6 ч. Уровень триптазы может также повышаться при инфаркте миокарда, травме, эмболии околоплодными водами, синдроме внезапной смерти младенцев и других состояниях. Нормальный уровень триптазы также не исключает анафилаксию [2, 3].
К сожалению, эти методы не позволяют выявить причинно-значимое ЛС.
Методы, применяемые после перенесенной реакции.
Выбор метода зависит от предполагаемого механизма перенесенной реакции ЛГ. Данные о чувствительности и специфичности этих методов противоречивы.
Определение специфических иммуноглобулинов Е — IgE (ImmunoCAP-FEIA, RAST). Данный метод применяется для диагностики при ЛА, протекающей по немедленному типу (ЛАНТ) (крапивница, анафилаксия и т. п.). Оптимальные сроки применения данного метода — через 4–8 нед. после перенесенной реакции. Наиболее часто применяется для диагностики ЛА на препараты пенициллинового ряда, цефалоспорины, миорелаксанты, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) [4]. Для многих ЛС данный тест не разработан. После тяжелых перенесенных аллергических реакций целесообразно начинать с определения специфических IgE к предполагаемым причинно-значимым ЛС или ЛС, обладающим перекрестными аллергенными детерминантами. Отсутствие специфических IgE к ЛС не исключает возможности развития ЛА.
Тесты активации базофилов:
CAST (Cellular allergen stimulation test) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций (например, β-лактамные антибиотики, НПВС, мышечные релаксанты и пр.);
Flow-CAST (FAST) (flow-cytometric allergen stimulation test) (сульфаниламиды, миорелаксанты, β-лактамные антибиотики, метамизол натрия и пр.) применяется для диагностики IgE-опосредованных аллергических реакций и неаллергической гиперчувствительности [5];
определение специфических IgM или IgG применяется при ЛА с определенными проявлениями, индуцированными ЛС (цитопения, сывороточная болезнь и т. п.). Однако чувствительность этих тестов неизвестна, и они недоступны в широкой практике.
Диагностика ЛА, протекающей по замедленному типу (ЛАЗТ):
тест трансформации лимфоцитов (ТТЛ) основан на активации и пролиферации Т-сенсибилизированных лимфоцитов под воздействием причинно-значимого препарата (β-лактамы и другие группы антибиотиков, НПВС, противосудорожные препараты). По данным некоторых исследований можно сделать вывод, что чувствительность и специфичность ТТЛ зависят и от причинно-значимого ЛП, клинической картины перенесенной реакции, сроков проведения тестирования [6–10]. ТТЛ рекомендовано проводить не позже чем через 2–3 года после перенесенной реакции [8]. Недостатками ТТЛ являются сложность выполнения, большие сроки исполнения (6–7 сут), необходимость иметь дорогостоящее оборудование, высококвалифицированный персонал и радиоактивные реактивы. Как и у других тестов in vitro, возможно получение как ложноположительных, так и ложноотрицательных результатов;
определение уровня экспрессии CD69 является более быстрой, простой и доступной альтернативой ТТЛ. После активации Т-сенсибилизированных лимфоцитов причинно-значимым препаратом на поверхности лимфоцитов экспрессируются такие молекулы, как CD25, CD69, CD40L и, позднее, CD71, HLA-DR [11], которые можно определять методами проточной цитометрии или иммунофлуоресценции. В одном из исследований была показана одинаковая информативность данного теста и ТТЛ, но результаты тестирования с определением экспрессии CD69 были получены через 2 дня, а ТТЛ — через 6 дней [12];
определение цитокинов (интерферон-γ, интерлейкины (ИЛ-5, ИЛ-2, ИЛ-13, ИЛ-8)), которые вырабатываются сенсибилизированными Т-лимфоцитами после активации их причинно-значимым препаратом [13–16];
тесты, основанные на определении в пораженных тканях цитотоксических Т-лимфоцитов (ЦТЛ) и натуральных киллеров (NК-клеток) при развитии реакции ЛАЗТ. В исследованиях показано, что при различных видах воспаления при реакциях ЛАЗТ преобладают различные виды ЦТЛ: CD4+ Т-лимфоциты — при макуло-папулезных экзантемах, CD8+Т-лимфоциты и NК-клетки — при буллезных дерматозах [17, 18].
Генетическое тестирование — это единственный метод обследования, благодаря которому можно предвидеть и тем самым профилактировать развитие ЛА. В настоящее время описаны следующие ассоциации HLA-I класса с развитием тяжелых реакций ЛА: HLA-B*5701 ассоциировано с развитием жизнеугрожающих реакций на абакавир у ВИЧ-инфицированных больных европеоидной расы [19], HLA-B*5801 — с развитием синдрома Стивенса — Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН) на аллопуринол у тайцев [20], ханьцев [21], японцев [22], европейцев [23]. HLA-B*1502 ассоциировано с развитием ССД/ТЭН на карбамазепин и фенитоин у ханьцев [24], тайцев [25], на карбамазепин у индусов [26]; HLA-A*3101 ассоциировано с развитием реакций на карбамазепин, таких как ССД/ТЭН, DRESS-синдром (drug reaction with eosinophil and systemic symptoms — лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями) у северных европейцев [27].
Таким образом, проведение генетического тестирования является единственным видом обследования, которое целесообразно проводить, чтобы профилактировать развитие тяжелых реакций на такие препараты, как карбамазепин, фенитоин, аллопуринол у определенных этнических групп.
Тесты in vivo
Кожные тесты
Только для зарегистрированных пользователей
Источник
Дифференциальная диагностика лекарственной аллергии предполагает исключение следующих состояний
Введение. В последние годы особую актуальность для врачей клинической практики представляют нежелательные реакции на прием или введение медикаментов. Ведущими среди них являются токсические, аллергические реакции, дисбактериозы, воздействие на эмбрион, хромосомный аппарат человека и др. По данным ВОЗ, летальность от медикаментозной аллергии более чем в 5 раз превышает летальность от хирургических вмешательств, а распространенность возрастает до 17% у лиц, которые часто или длительный период принимают лекарственные препараты. Успешное лечение и предупреждение аллергических проявлений во многом зависят от установления первопричины, что бывает сделать весьма непросто [1]. Во-первых, сложность обнаружения первичных факторов, вызывающих аллергию, может быть обусловлена перекрестными реакциями. Во-вторых, при подозрении на «псевдоаллергию» необходимо провести более тщательное обследование внутренних систем организма – пищеварительной, эндокринной, лимфатической и иммунной. Если же нарушений со стороны обменных процессов, а также признаков хронических инфекций не выявлено, то важной задачей является комплексное изучение состояния иммунитета и диагностика аллергии [2].
Диагностика лекарственной аллергии на сегодняшний день является сложной клинической проблемой. Спектр доступных для клинических лабораторий тестов in vitro весьма ограничен. Считают, что при характерном аллергологическом анамнезе и типичной клинической картине установить диагноз лекарственной болезни нетрудно. Однако в повседневной практике постановка диагноза усложняется из-за того, что аллергические, токсические и псевдоаллергические реакции, а также некоторые инфекционные заболевания имеют сходные клинические проявления. Особенно это усугубляется в случаях, когда лекарственная болезнь развивается на фоне уже имеющихся аллергических заболеваний, что проявляется лишь усилением их симптоматики. Не меньше трудностей возникает при поздних проявлениях лекарственной аллергии, когда не наблюдается связи между приемом лекарственных средств и возникновением симптомов заболевания [3].
Лабораторная диагностика аллергических заболеваний становится все более важной составляющей комплексного обследования, проводимого врачом-аллергологом. Важным преимуществом такой диагностики аллергических заболеваний является то, что она, в отличие от кожных аллергопроб, практически не имеет противопоказаний к проведению исследования. Взятие крови для анализа безопасно и может быть проведено у людей любого возраста и состояния, в т. ч. у грудных детей и беременных женщин. Лабораторные исследования можно выполнять и в период повышенной сенсибилизации или обострения заболевания, проводить на фоне лечения. В ряде случаев (элиминация конкретного аллергена, анти-IgE терапия) мониторинг лечения проводят при помощи соответствующих лабораторных исследований.
Увеличению роли лабораторной диагностики в аллергологии способствуют объективные причины, связанные со значительным ростом числа аллергических заболеваний и их распространенности. Существенно увеличилось и число аллергенов, которые способны привести к тяжелым клиническим последствиям, в т. ч. новых аллергенов искусственного происхождения. В таких условиях возникает потребность скринингового обследования большого числа людей с подозрением на аллергические заболевания [4].
Аллергены, вызывающие патологическую иммунную реакцию у пациента, называют причинно-значимыми или причинными аллергенами. Моноаллергенами называют выделенные из причинно-значимого аллергена отдельные вещества (белки, полисахариды, гликопротеиды, металлопротеиды), к эпитопам которых вырабатываются специфические антитела или рецепторы лимфоцитов. Моноаллергены играют большую роль в современной аллергологии, так как в одном причинно-значимом аллергене может содержаться целый комплекс потенциальных моноаллергенных компонентов, но только один или несколько из них будут реальными этиологическими агентами аллергических реакций у конкретного пациента. Для определения специфических антител в наборах реагентов нового поколения используются препараты подобных аллергенов, полученные по технологиям высокой очистки экстракта природного источника или созданные путем биотехнологических процессов. Разработанные новые технологии позволяют провести анализ для выявления сразу большого числа аллергенов одновременно, выполнить скрининговое обследование без подробного выяснения анамнеза. В арсенале многих производителей наборов реагентов для аллергодиагностики тысячи аллергенов, к которым можно определять специфические антитела.
В лабораторной диагностике аллергических заболеваний определяют преимущественно уровень общих IgE-антител и специфических IgE- и IgG4-антител в сыворотке крови к отдельным аллергенам или группам аллергенов природного или искусственного происхождения. IgE-зависимая реакция возникает в течение нескольких минут после контакта с аллергеном, а IgG (IgG4)-зависимая (наиболее часто встречаемая при пищевой аллергии) развивается в более поздние сроки – через часы, иногда даже через несколько суток после контакта с аллергеном [5].
Известно, что специфическая диагностика лекарственной аллергии представляет собой комплекс методов, направленных на выявление лекарства-аллергена (или группы аллергенов), вызывающих заболевание у больного. На сегодняшний день большинство иммунологических исследований трудоемки, дороги и недоступны для медицинских учреждений лечебно-профилактического профиля. Поэтому, как правило, для этих целей используют вместо специфических иммунологических или биофизических тестов in vitro — провокационные тесты. На сегодняшний день наиболее достоверными методами лабораторной диагностики лекарственной аллергии являются проточная цитофлюориметрия (CAST, FLOW–тесты), иммуноферментный анализ на специфический иммуноглобулин Е с панелями аллергенов [6].
Цель исследования: определить возможности ИФА-метода в дифференциальной диагностике псевдоаллергических и истинных реакций
Материалы и методы:
1. В нашей работе нами был использован иммуноферментный анализ. Исследования проводились на базе лаборатории аллергологического профиля ТОО «Аллергоскрин» г. Караганда, Республика Казахстан. Исследования проводили натощак.
Материалом для исследования явилась кровь, взятой из локтевой вены пациентов.
Было использовано следующее оборудование:
1. Вошер: BioTek ELx800 — Bio Tek Instruments, Inc 100 Tigan Street, Made in USA.
2. Шейкер: SHAKER-TERMOSTAT – SIA “ELMI”, LV-1006, Латвия, г. Рига, ул. Айэкрауклес 21-133.
3. Ридер: BioTek ELx50 – Bio Tek Instruments, Inc 100 Tigan Street, Made in USA.
4. Компьютер – система Windows 10, программа Gen 5 3.03.
5. Программа для обработки статистических данных – IBM SPSS Statistics 20.
Были использованы следующие реактивы:
— вектор Бест Лямблия-lgM-ИФА-Бест «Набор реагентов для иммуноферментного выявления иммуноглобулинов класса М к антигенам лямблий в сыворотке (плазме) крови»;
— вектор Бест Аскарида-lgG-ИФА-БЕСТ «Набор реагентов для иммуноферментного выявления иммуноглобулинов класса G к антигенам Ascaris lumbricoides в сыворотке (плазме) крови»;
— вектор Бест lgE-Аллергоскрин-ИФА-БЕСТ «Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации аллергенспецифических иммуноглобулинов класса Е в сыворотке (плазме) крови»;
— вектор Бест lgE общий-ИФА-БЕСТ «Набор реагентов для иммуноферментного определения концентрации общего иммуноглобулина класса Е в сыворотке крови».
Всего обследовано 42 женщин и 30 мужчин в возрасте от 18 до 40 лет. Были проведены следующие ИФА-тесты: иммуноглобулин М к лямблиям, иммуноглобулин G к аскаридам, иммуноглобулин E общий, иммуноглобулин E специфический. Для проведения анализов иммуноглобулина Е специфического использовались стандартные биотиниллированные аллергены, а также для диагностики лекарственной аллергии использовалось изобретение № 1091 «Способ изготовления аллергенов из имплантационной, медикаментозной, косметической и химической продукции для определения специфического иммуноглобулина Е в плазме крови» от 7 июня 2016 г. Изобретение относится к медицине, а именно к способам изготовления аллергенов из имплантационной, медикаментозной, косметической и химической продукции для определения специфического иммуноглобулина Е в плазме крови.
Известен стандартный способ определения специфического иммуноглобулина Е с использованием биотиниллированных аллергенов.
Однако известный способ ограничивается следующими видами биотиниллированных аллергенов: ингаляционные, плесневые, пищевые, бытовые, инсектные и растительные. Кроме того, лекарственные аллергены выпускается ограниченным спектром: к некоторым видам антибиотиков, анестетиков, гормональных препаратов, являющиеся в настоящее время устаревшими и не используемые в практической медицине. Не выпускаются аллергены к косметической продукции, к различным видам имплантатов, которые широко используются в стоматологической и хирургической практике. Особое значение имеет определение аллергенов на производстве, в связи с ростом контингента больных с профессиональной патологией.
Результаты и обсуждения:
Поскольку наиболее частыми причинами псевдоаллергии являются – дисбактериоз, паразитарные инвазии (лямблиоз, аскаридоз и т.д.), то нами были выбраны в рамках иммуноферментной диагностики анализы на антитела острой фазы к лямблиям и аскаридам, как наиболее часто встречающихся видов паразитарных инфекций.
Среди 42 женщин у 30 были найдены антитела острой фазы к лямблиям и у 36 женщин — антитела к аскаридам. Среди 30 мужчин у 18 были диагностированы антитела острой фазы к лямблиям и у 15 мужчин – антитела к аскаридам.
Таким образом, 78,6% женщин и 55% мужчин были заражены гельминтами. Результаты обследования представлены в таблице 1.
Таблица 1 — Количество пациентов, имеющих антитела острой фазы к лямблиям и аскаридам
Источник
