Действие лекарственных средств организм
Цель данной статьи состоит в том, чтобы объяснить механизмы действия лекарств путем объединения эффектов, производимых ими на молекулярном, клеточном, тканевом и системном уровнях биологического организма. Основное внимание уделено действию на молекулярном и клеточном уровнях, а специфические действия лекарств на ткани и системы организма рассматриваются в соответствующих главах.
Лекарственные средства действуют на четырех разных уровнях:
• молекулярном, на котором белковые молекулы являются непосредственными мишенями для большинства лекарств. Эффекты на данном уровне определяют действие лекарств на следующем уровне;
• клеточном, на котором биохимические и другие компоненты клетки участвуют в процессах трансдукции;
• тканевом, на котором происходит изменение функций сердца, кожи, легких и др.;
• системном, на котором происходит изменение функций сердечно-сосудистой и нервной систем, желудочно-кишечного тракта и др.
Для того чтобы понять механизм действия лекарств, необходимо знать, на какие молекулярные мишени действует вещество, природу системы трансдукции (клеточный ответ), типы ткани-мишени и механизмы, посредством которых ткань воздействует на системы организма. Механизмы действия лекарственных веществ нужно рассматривать на каждом из четырех уровней.
В качестве примера можно привести препарат пропранолол — бета-адреноблокатор, используемый для лечения некоторых заболеваний, в том числе стенокардии, сердечной недостаточности из-за локальной ишемии (т.е. недостаточного кровотока) в сердце:
• на молекулярном уровне пропранолол — конкурентный обратимый антагонист адреналина и норадреналина за действие на бета-адренорецепторы;
• на клеточном уровне пропранолол предотвращает (3-адренозависимое увеличение внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), инициирующего фосфорилирование белков, мобилизацию ионов кальция и окислительный метаболизм;
• на тканевом уровне пропранолол предотвращает бета-адренозависимое увеличение силы и частоты сердечных сокращений, т.е. оказывает отрицательные инотропный и хронотропный эффекты;
• на системном уровне пропранолол улучшает функцию сердечно-сосудистой системы. Он снижает бета-адренозависимый ответ сердца на активность симпатической нервной системы, уменьшая тем самым потребность тканей сердца в кровотоке, что целесообразно при ограниченном притоке крови (например, при ишемии коронарных артерий).
Механизм действия лекарственных средств на четырех уровнях также можно показать на примере рифампицина, хотя этот препарат действует больше на бактерии, чем на ткани человека. Рифампицин — это эффективный препарат для лечения туберкулеза:
• на молекулярном уровне рифампицин связывает (и блокирует активность) полимеразы рибонуклеиновой кислоты (РНК) в микобактерии, которая вызывает туберкулез;
• на клеточном уровне рифампицин ингибирует синтез РНК в микобактерии и таким образом убивает ее;
• на тканевом уровне рифампицин предотвращает повреждение ткани легких, возникающее вследствие инфекции микобактерии;
• на системном уровне рифампицин предотвращает недостаточность легочной функции, вызванную инфекцией микобактерии.
Источник
Больная тема: часть I
Поделиться:
Мы начинаем цикл статей, посвящённых разным группам лекарственных препаратов. В них мы расскажем о том, как лекарства действуют на организм (это называется «фармакодинамика»), как они усваиваются и добираются до «больного места» (это изучает фармакокинетика) и как их правильно применять, чтобы помочь, а не навредить своему организму. Несмотря на профессиональную помощь врачей, в конечном итоге ответственность за своё здоровье несём мы сами. А значит, будет полезным иметь общее представление о том, что и зачем мы глотаем, запивая водой, а также намазываем, втираем, капаем и так далее. Если вам не удастся запомнить всё, что написано в этой статье, разом, обязательно сохраните её в закладках и при необходимости используйте как шпаргалку. И, конечно же, не забудьте поделиться ссылкой со своими друзьями и родственниками.
Что такое боль
Для того, чтобы понять, как работают обезболивающие средства (они же анальгетики), сперва необходимо получить представление о том, что такое боль. В норме боль – это защитный механизм человеческого тела, сигнализирующий о внешних и внутренних повреждениях. Он помогает сохранить целостность организма, вызывая инстинктивные реакции (отдёрнуть руку, отпрянуть и.т.д.) и провоцируя более сложные схемы поведения, такие как ограничение физической активности, визит к врачу и прочее.
Болевой импульс рождается в особых рецепторах – ноцицепторах (от лат. nocens – «вредный»). Ноцицепторы представляют собой окончания двух типов тонких нервных волокон – А и С.
А-ноцицепторы расположены преимущественно в коже и суставах и реагируют в основном на механические повреждения (сдавливание, укол, порез, разрыв и пр.) и иногда – на термические повреждения (ожоги).
В свою очередь, С-ноцицепторы более универсальны, так как реагируют и на механические, и на термические, и на химические раздражители. Они пронизывают всё тело человека. Именно они «отвечают» за боль во внутренних органах и глубинных тканях, а также за головную боль (менингеальные ноцицепторы). Очевидно, что внутри тела человека нет иголок или зажигалок, способных стать раздражителями. Вместо них выступают различные химические соединения, которые оказывают влияние на ноцицепторы. Особо активны химические раздражители при наличии воспаления – их называют «медиаторами воспаления».
Хорошо, с рецепторами разобрались, идём дальше. Импульс от раздражённого рецептора бежит по нервному волокну в спинной мозг. «Бежит» в данном случае не преувеличение: проводимость А-волокон (назовём их условно «кожными») колеблется в районе 3–45 м/сек., а проводимость С-волокон («внутренних») достигает 2 м/сек. Такая «разница в скорости» вполне объяснима: эволюционно внешние повреждения организма требуют моментальной реакции, так как связаны с нападением хищников.
На «входе» в спинной мозг импульсы попадают в своеобразные «ворота».
Похожее на студень скопление нервных клеток под названием «желатинозная субстанция», можно сказать, определяет – что уже считать болью, а что ещё нет.
Основной параметр – интенсивность поступающих с периферии импульсов. Если воздействие слабое, то желатинозная субстанция тормозит трактовые (проводящие) нейроны, и ощущения боли не возникает. В случае мощного потока импульсов она снижает свою собственную активность, и сигналы беспрепятственно проходят наверх, к «начальству» – головному мозгу. Получается, что желатинозная субстанция в спинном мозге – это своеобразный «менеджер среднего звена», от которого зависит эффективность всей системы.
Затем, наконец, импульс попадает в похожий на куриное яйцо таламус и в некоторые части коры головного мозга. В этот момент мы и говорим: «Ай!».
Мы будем не раз возвращаться к этой упрощённой схеме возникновения боли, потому что разные виды препаратов с обезболивающим эффектом действуют на различных этапах передачи сигнала – одни снижают интенсивность импульсов ещё на этапе рецепторов, а другие «глушат» их уже в спинном мозге.
Чтобы не запутаться
Существует несколько разных классификаций лекарственных препаратов, которые распределяют их по группам, исходя из той или иной логики. Мы не будем углубляться в эти тонкости и доказывать правоту той или иной классификации, а пойдём по простому пути, взяв за основу механизм достижения обезболивающего эффекта. Это позволяет нам выделить две основные группы обезболивающих: опиоидные и неопиоидные. Фактически «настоящими» анальгетиками можно считать именно опиоиды (морфин, фентанил, трамадол и пр.), в то время как все остальные препараты имеют комплексное предназначение, частью которого является анальгетический эффект. К примеру, неопиоидные по своей природе анальгетики-антипиретики (анальгин, парацетамол) – это, прежде всего, жаропонижающие препараты. На это недвусмысленно намекает содержащийся в этом слове корень «пир» (греч. – «огонь»). Обезболивание – это их второе свойство, наряду со способностью снижать температуру. А нестероидные противовоспалительные препараты (тоже не опиоиды) нужны прежде всего для борьбы с воспалением, следствием которой является ослабление боли.
Но опиоиды просто так в аптеке не купишь из-за их мощного эффекта и способности вызывать зависимость. Для их применения нужны достаточные основания и письменное назначение врача. Поэтому мы начнем с неопиоидных обезболивающих, объединённых единым принципом действия – с ингибиторов циклооксигеназы.
Важное предупреждение: все описываемые в статье особенности лекарств имеют общий характер и относятся к целым группам препаратов. То, как подействует конкретное лекарство именно на ваш организм, зависит от целого ряда факторов. Во-первых, у разных препаратов в рамках одной группы лекарственных средств могут существенно различаться и фармакодинамика («как работает»), и фармакокинетика («как усваивается»). Всё потому, что действующие вещества в этих лекарствах разные. Во-вторых, даже у одного и того же препарата фармакокинетика может быть разной в зависимости от лекарственной формы (например, таблетки или сироп). И третье – это индивидуальные особенности организма. Биохимия человеческого тела – это невероятно сложный комплекс процессов, «настройки» которого могут отличаться в зависимости от возраста, пола, перенесённых ранее болезней, режима питания и даже времени цикла у женщин. Поэтому не стоит принимать лекарства только на основе прочитанного в интернете и без какого-либо контроля врача. Это может быть не только неэффективным, но и опасным занятием.
Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – принцип действия
Ингибиторами ЦОГ с обезболивающим эффектом являются препараты сразу двух формальных групп:
Антипиретики : метамизол натрия («Анальгин», «Баралгин» и т.д.), парацетамол («Панадол», «Эффералган» и пр.).
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС): диклофенак («Диклак», «Вольтарен»), пироксикам («Финалгель», «Хотемин» – оба для наружного применения), мелоксикам («Мовалис», «Генитрон»), ибупрофен («Нурофен, «МИГ», «Долгит» – наружное), кетопрофен («Кетонал», «Фастум» – наружное), напроксен («Мотрин», «Налгезин»), целекоксиб («Целебрекс», «Дилакса»), нимесулид («Нимесил», «Найз»).
Ингибиторы циклооксигеназы влияют на самый первый этап возникновения боли – раздражение рецепторов. Помните, мы говорили о том, что у сидящих глубоко в тканях тела С-ноцицепторов бывают химические раздражители? Вот с ними как раз и связан обезболивающий механизм действия ингибиторов ЦОГ. В теле человека существуют особые белки – простагландины. Помимо всякой другой полезной работы, они выполняют три функции, связанные с воспалением (будучи «медиаторами воспаления»): «выгоняют» жидкость из сосудов в межклеточную среду (отёк), усиливают локальный кровоток (покраснение и рост температуры) и раздражают ноцицепторы, вызывая ощущение боли.
Любые белки в организме человека образуются при помощи ферментов. А необходимыми для образования простагландинов ферментами как раз и являются те самые циклооксигеназы (ЦОГ). Ингибиторы ЦОГ временно «выключают» эти ферменты, тем самым сильно замедляя выработку простагландинов и снимая раздражение с ноцицепторов. Нет медиаторов воспаления – нет боли.
Но здесь есть один подвох. «Ответственной» за воспаление является только циклооксигеназа-2, а ее коллеги ЦОГ-1 и ЦОГ-3 влияют на выработку других, «безобидных» простаноидов (простагландины – это вид простаноидов). Например, тех, что участвуют в непрерывном восстановлении слизистой желудка. Большинство лекарств-ингибиторов ЦОГ «не разбираются» в номерах циклооксигеназ и «косят» всех подряд, таким образом вызывая целый ряд неприятных побочных эффектов, например, проблемы c желудком. Их называют неселективными ингибиторами ЦОГ. К ним относится большинство лекарств этого класса. И лишь самые передовые препараты этой группы ведут себя иначе – их называют селективными ингибиторами ЦОГ-2. Они прицельно подавляют лишь тот тип циклооксигеназы, который «помогает» воспалению (то есть ЦОГ-2), а остальные не трогают. Благодаря этому тяжесть побочных эффектов у этих лекарств существенно ниже. В качестве примера можно привести такие препараты, как целекоксиб, нимесулид и мелоксикам.
В следующей статье мы поговорим о том, как усваиваются ингибиторы ЦОГ (об их фармакокинетике), а также о том, как их правильно принимать, чтобы достичь максимального заявленного производителем эффекта. Следите за обновлениями на нашем сайте!
Марк Волков, редактор онлайн-журнала для фармацевтов и медицинских работников «Катрен Стиль».
Источник
ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
