Что такое выведение лекарственных средств

Экскреция (выведение) лекарственных средств

Содержание

Экскреция (выведение) лекарственных средств [ править | править код ]

Лекарственные средства выводятся из организма в неизмененном виде или в виде метаболитов. Полярные соединения экскретируются легче, чем неполярные, жирорастворимые (исключение составляет выведение через легкие), поэтому жирорастворимые препараты сначала превращаются в более полярные метаболиты.

Основной орган, отвечающий за выведение лекарственных средств и их метаболитов, — почки. С калом выводятся невсосавшиеся в кишечнике вещества, а также препараты (и их метаболиты), которые секретируются в желчь или непосредственно в ЖКТ и затем не подвергаются повторному всасыванию. Лекарственные средства, которые выводятся с грудным молоком, могут оказать неблагоприятное действие на ребенка. Легкими выводятся в основном газообразные и летучие соединения и, в очень незначительном количестве, некоторые другие лекарственные средства и их метаболиты.

Выведение с мочой [ править | править код ]

Лекарственные средства могут фильтроваться в почечных клубочках, секретироваться в просвет канальцев и реабсорбироваться из канальцев обратно в плазму. Возрастные изменения функции почек обычно затрагивают эти физиологические процессы в равной степени. У новорожденных функция почек снижена; в течение первых месяцев жизни происходит ее быстрое становление. У пожилых функция почек может быть существенно нарушена, так как в течение жизни она постепенно снижается со скоростью примерно 1% в год.

Количество профильтровавшегося в клубочках лекарственного средства зависит от СКФ и степени связывания препарата с белками плазмы (фильтруется только свободный препарат). В проксимальных почечных канальцах лекарственные средства могут дополнительно секретироваться путем активного транспорта. В роли переносчика амфифильных анионов выступает Р-гликопротеид, а конъюгированных метаболитов (продукты конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом и глутатионом) — белок MRP2 (белок полирезистентности-2). Эти переносчики локализуются в мембране щеточной каемки апикальной поверхности эпителиальных клеток.

Сходные системы транспорта органических катионов секретируют препараты, представляющие собой органические основания. Реабсорбируются лекарственные средства главным образом путем неионной диффузии, хотя существуют и системы активного транспорта из просвета канальцев в плазму (эти системы локализуются в основном в дистальных почечных канальцах).

В неионизированной форме слабые кислоты и основания пассивно реабсорбируются в проксимальных и дистальных канальцах по концентрационному градиенту, возникающему благодаря реабсорбции воды. Ионизированные формы слабых электролитов хуже проникают через мембрану эпителиальных клеток канальцев. Таким образом, пассивная реабсорбция слабых электролитов зависит от pH мочи. При ощелачивании мочи слабые кислоты присутствуют в ней преимущественно в ионизированной форме и потому хуже реабсорбируются и в большей степени экскретируются. При закислении мочи, напротив, экскреция слабых кислот снижается. Для слабых оснований ситуация обратная. Ощелачивание и закисление мочи используют при отравлениях некоторыми лекарственными средствами для усиления их почечной экскреции. Степень влияния pH мочи на экскрецию лекарственного средства зависит от выраженности и стойкости изменения pH, а также от того, какой вклад вносит пассивная реабсорбция путем неионной диффузии (см. выше) в элиминацию препарата. Наиболее ощутимо pH мочи влияет на экскрецию слабых кислот и оснований, наполовину диссоциированных при pH от 5 до 8 (то есть в диапазоне колебаний pH мочи). Вместе с тем экскреция и относительно сильных кислот, например салицилатов, возрастает в 4—6 раз при ощелачивании мочи с pH от 6,4 до 8. Доля неионизированных салицилатов при этом уменьшается с 1 до 0,04%.

Выведение с желчью и калом [ править | править код ]

Аналогичные транспортные системы в мембране гепатоцитов активно секретируют лекарственные средства и их метаболиты в желчь. Р-гликопротеид транспортирует амфифильные и жирорастворимые препараты, а белок MRP2 — в основном конъюгированные метаболиты (продукты конъюгации с глутатионом и глюкуроновой кислотой, некоторые сульфаты). Белок MRP2 участвует также в транспорте эндогенных соединений. Врожденное отсутствие этого белка приводит к синдрому Дубина—Джонсона. Органические катионы секретируются в желчь также путем активного транспорта. В кишечник лекарственные средства и их метаболиты попадают с желчью или непосредственно из крови, так как в апикальной мембране энтероцитов тоже присутствуют белки-переносчики, транспортирующие эти вещества в просвет кишечника (например, Р-гликопротеид). Из кишечника препараты и их метаболиты могут вновь всасываться в кровь (конъюгированные метаболиты, например глюкурониды, предварительно гидролизуются кишечной микрофлорой) и возвращаться в печень. При значительном кишечно-печеночном кругообороте время действия препарата существенно увеличивается.

Другие пути выведения [ править | править код ]

Довольно большое количество лекарственного средства может выводиться с потом, со слюной и слезами. Таким путем выводятся в основном неионизированные жирорастворимые препараты, которые проходят через эпителиальные клетки потовых, слюнных и слезных желез путем диффузии. Экскреция слабых электролитов зависит от градиента pH. Лекарственные средства, которые выводятся со слюной, попадают в полость рта и обычно проглатываются. Концентрации некоторых препаратов в слюне и в сыворотке изменяются параллельно друг другу, поэтому в тех случаях, когда получить пробу крови трудно, можно ориентироваться на концентрацию лекарственного средства в слюне. То же самое справедливо и в отношении молока. Поскольку pH молока ниже, чем крови, концентрация основных веществ в молоке может быть чуть выше, чем в крови, а концентрация кислых — наоборот. Неэлектролиты (этанол, мочевина) легко проникают в молоко независимо от pH и достигают в нем той же концентрации, что и в сыворотке. Накопление лекарственных средств в волосах и коже имеет значение для судебно-медицинских исследований.

Читайте также:  Трава повилика лечебные свойства

Пресистемное выведение [ править | править код ]

В зависимости от своих физико-химических свойств лекарства по-разному действуют на поверхности и внутри клеток, а также участвуют в бактериальном обмене веществ. Всегда, когда необходима системная терапия и нельзя использовать местные лекарственные средства, при обсуждении фармакокинетики надо учитывать влияние дополнительных факторов. Рассмотрим пероральный прием лекарства. Проследим «судьбу» лекарства до достижения им большого круга кровообращения.

1) Вещество проходит барьер кишечного эпителия и попадает в клетки слизистой оболочки (энтероциты), но Р-гликопротеины транспортируют его обратно. Тем самым в действительности происходит всасывание лишь небольшого количества лекарства. Прием одного и того же препарата может иметь неодинаковые последствия, так как у разных пациентов процесс всасывания протекает по-разному и зависит от приема других лекарств.

2) Действие вещества на пути от кишечника до большого круга кровообращения может быть ослаблено из-за взаимодействия с ферментами, например с цитохром оксид азой.

а) Лекарство способно разрушаться уже в кишечном эпителии. Активность цитохромоксидазы может усиливаться или блокироваться другими веществами. Например, грейпфрутовый сок тормозит действие СУРЗА4-оксидазы в кишечной стенке; в результате концентрация принимаемого препарата может возрасти и достичь токсического уровня.

б) Большую роль играет обмен веществ в печени, где происходит обезвреживание ядов. Ферменты печени так видоизменяют химически родственные и чужеродные организму вещества, что они затем могут выводиться. Количество вещества, достигшее венозной крови, зависит от того, сколько лекарства получено из печени и метаболизировано. Важно, что синтез ферментов (увеличение объема гладкого эндоплазматического ретикулума) может индуцироваться другими лекарствами.

Этот путь лекарства в организме называют «пресистемным выведением».

3) При парентеральном приеме лекарства пресистемное выведение исключается. Лекарство после инъекции в вену попадает через полую вену в правое предсердие, затем в легкие, левое предсердие, наконец, пройдя большой круг кровообращения, в коронарную систему. Легкие, богатые липидами и имеющие большую поверхность, принимают значительную часть амфифильных и липофильных лекарственных веществ, а при падении концентрации лекарства в крови легкие медленно возвращают его обратно. При быстром введении лекарства путем внутривенных инъекций легкие действуют как буфер, защищая сердце от высоких концентраций вещества.

В определенных ситуациях высокий уровень пресистемного выведения может быть желательным. Важный пример — применение глюкокортикоидов при астме, когда основное количество введенного путем ингаляции лекарства проглатывается, и благодаря пресистемному выведению нагрузка на организм весьма незначительна. Примером положительной роли пресистемного выведения являются превращения ацетилсалициловой кислоты, которую назначают в целях снижения тромбообразования.

ЭКСКРЕЦИЯ ЛЕКАРСТВ [ править | править код ]

Лекарства экскретируются из организма различными путями: через почки (моча), кишечный тракт (желчь и фекалии), легкие (выдыхаемый воздух), материнское молоко и пот. Экскреция с мочой и фекалиями — наиболее важные пути элиминации лекарств.

  • Почечная и фекальная экскреция — наиболее важные пути элиминации лекарств
  • Некоторые лекарственные конъюгаты гидролизуются в нижнем отделе ЖКТ с образованием исходного лекарства, которое реабсорбируется (процесс энтерогепатической циркуляции), тем самым увеличивая продолжительность действия лекарства
  • Часть введенной дозы некоторых лекарств, экскретируемая почками в неизмененном виде, зависит от pH мочи
  • Клиренс креатинина может быть использован для определения поражения почек и как показатель необходимости снижения дозы, если экскреция почками играет существенную роль в элиминации лекарства больным раком и с недостаточностью экспрессии изоформы UGTIA1 глюкуронозилтрансферазы следует снизить дозу иринотекана, ингибитора топоизомеразы I, чтобы уменьшить вероятность возникновения миелосупрессии и диареи.

Экскреция через почки [ править | править код ]

Экскреция через почки осуществляется путем фильтрации и секреции. Фильтрация происходит в клубочках почек, секреция — по ходу нефрона. При заболеваниях почек процесс экскреции некоторых лекарств нарушается. Почечная экскреция многих лекарств коррелирует со способностью почек экскретировать креатинин. Если трудно или невозможно определить функцию почек непосредственно, измеряя 24-часовой клиренс креатинина, почечную функцию можно определить, используя общепринятый алгоритм Кокрофта и Голта. Эти исследователи установили соотношение между возрастом пациента, массой его тела и концентрацией креатинина в сыворотке (Cs cr), из которого можно вычислить клиренс креатинина (С1сг) почками у пациентов мужского пола:

Сlсr (мл/мин) = [(140 — возраст) X идеальная МТ (кг)] / [0,8145 X Cscr (мкмоль/л)]

Для женщин величину клиренса креатинина нужно умножить на 0,85.

Экскреция креатинина почками осуществляется за счет фильтрации и секреции, но по мере снижения функции почек возрастает величина секретируемой фракции. Возможно, что это соотношение применимо ко всем лекарствам, которые фильтруются и секретируются почками.

Различные способы повышения экскреции лекарств почками

На основании соотношения между рКа и pH мочи определяют долю ионизированного лекарства и, соответственно, его количество после фильтрации, не способное реабсорбироваться путем диффузии через люминальную поверхность нефрона. Так, салициловая кислота, относящаяся к слабым кислотам (рКа 3,0), в основном метаболизируется до экскреции с мочой. Однако по мере повышения pH мочи все большая часть дозы теряется с мочой. И действительно, для лечения интоксикации, вызванной салицилатами, может быть использовано подщелачивание мочи с помощью перорального или парентерального введения бикарбонатов с целью повышения элиминации салициловой кислоты почками. Этот способ также может быть полезен в случае передозировки фенобарбитала.

Читайте также:  Как подлечить желудок народным средством

Повышение оттока мочи увеличивает элиминацию некоторых лекарств почками, поскольку при этом сокращается время контакта вещества с люминальной поверхностью и тем самым уменьшается время для реабсорбции неионизированных молекул.

Экскреция через желудочно-кишечный тракт [ править | править код ]

Удаление лекарств из ЖКТ можно ускорить применением лаважного электролитного раствора полиэтиленгликоля. Большие объемы этого раствора можно либо принять внутрь, либо ввести в ЖКТ через назогастральную трубку, чтобы усилить кишечную перистальтику и ускорить экскрецию неабсорбированного лекарства через прямую кишку. Уменьшение времени прохождения через ЖКТ связано с индукцией диареи и снижением абсорбции питательных веществ, однако в острой ситуации это не имеет клинического значения.

Энтерогепатическая циркуляция удлиняет фармакологический эффект некоторых лекарств

Некоторые конъюгаты лекарств, экскретируемые в желчь, гидролизуются в нижнем отделе тонкой кишки, высвобождая исходное лекарство, которое реабсорбируется в кровоток, благодаря чему действие лекарства удлиняется. Этот процесс рециклирования называют энтерогепатической циркуляцией. Например, клиническое значение имеют следующие процессы:

  • энтерогепатическая циркуляция седативного снотворного лекарства лоразепама включает гидролиз его глюкуронидного конъюгата в нижнем отделе тонкой кишки;
  • предполагается, что отсутствие эффекта оральной контрацепции может быть обусловлено ингибированием энтерогепатической циркуляции после антибиотикотерапии, в результате которой удаляются кишечные бактерии, гидролизующие стероидный конъюгат, поэтому клиренс стероидов усиливается, и становится более вероятным исчезновение контрацептивного эффекта.

Экскреция через легкие [ править | править код ]

Летучие лекарства экскретируются через легкие. Такой путь имеет основное значение для анестетиков общего действия газо- или парообразной форме. Эти анестетики вводятся и выводятся через легкие, давая возможность легко контролировать анестезию с помощью коррекции концентрации анестетика во вдыхаемой газовой смеси. Экскреция через легкие позволяет осуществлять мониторинг концентрации выдыхаемого анестетика в конце спокойного выдоха, что может служить суррогатным показателем уровня анестезии. Этанол экскретируется через легкие в небольших количествах. Этот путь элиминации для этанола количественно незначим, однако он стал основой неинвазивного метода определения концентрации этанола в крови для юридических целей.

Источник

Всасывание, распределение и выведение лекарственных средств

Всасывание

Полнота и скорость всасывания лекарственного вещества определяют его биодоступность. Она характеризуется долей попадающего в кровь лекарства от общего его количества, введенного в организм. Биодоступность зависит от ряда факторов, включающих путь введения препарата, его физические и химические свойства, а также физиологические особенности принимающего его человека.

Единицей лекарственного средства является та или иная его форма, содержащая определенную дозу активного вещества — таблетка, капсула, свеча, пластырь или ампула. Активное вещество обычно объединено с другими компонентами. Например, таблетки — это смесь действующего средства и добавок, которые выполняют роль растворителей, стабилизаторов, размельчителей и формообразующих компонентов. Смесь гранулируют и прессуют в форму таблетки. Время, необходимое для ее растворения, зависит от вида и количества добавок, а также степени их спрессованности. Изготовители лекарственных препаратов подбирают эти параметры так, чтобы скорость и объем всасывания были оптимальными.

Если таблетка растворяется и активное вещество высвобождается слишком быстро, его концентрация в крови может вызывать чрезмерную реакцию. С другой стороны, если растворение таблетки и высвобождение лекарственного средства происходит недостаточно быстро, большая его часть будет проходить по кишечнику и выводиться с каловыми массами, не попадая в кровь в нужном количестве. Понос или слабительные средства, ускоряющие прохождение пищевой массы через желудочно-кишечный тракт, уменьшают всасывание препарата. Таким образом, на биодоступность лекарственного средства влияют пища, другие лекарства и болезни желудочно-кишечного тракта.

Желательно, чтобы лекарства с одинаковым международным названием имели схожую биодоступность. Химически эквивалентные препараты содержат одно и то же активное действующее средство, но могут иметь различные неактивные компоненты, влияющие на скорость и объем всасывания. Действие препаратов, изготовленных разными фармацевтическими фирмами, нередко отличается даже при одинаковой дозе активного вещества. Лекарства биоэквивалентны, если они не только содержат один и тот же активный компонент, но и создают одинаковую его концентрацию в крови через определенное время. Биоэквивалентность гарантирует сходный лечебный эффект, поэтому биоэквивалентные препараты взаимозаменяемы.

Некоторые лекарства изготовлены таким образом, чтобы их активные компоненты высвобождались в течение 12 часов или более. Существуют специальные лекарственные формы препаратов, которые обеспечивают медленное поступление действующего вещества в кровоток (препараты пролонгированного действия). Например, частицы лекарственного средства в капсуле покрыты слоями полимеров (химических веществ) разной толщины, подобранными с таким расчетом, чтобы полимеры растворялись в желудочно-кишечном тракте в разное время.

Некоторые таблетки и капсулы имеют защитное покрытие, предотвращающее повреждение слизистой оболочки желудка раздражающими веществами типа аспирина или разрушение активных компонентов в кислой среде желудка. Эти лекарственные формы покрыты материалом, который начинает растворяться только при контакте с менее кислой средой или с пищеварительными ферментами тонкой кишки. Однако такое покрытие не всегда растворяется полностью, и у многих людей, особенно пожилых, эти таблетки в неизмененном виде попадают в каловые массы.

На всасывание препарата после приема внутрь влияют и другие свойства твердых лекарственных форм (таблеток и капсул). Например, капсулы состоят из действующих веществ и добавок, окруженных желатиновой оболочкой. Намокая, желатин набухает и позволяет содержимому проникнуть наружу, а сама оболочка, как правило, быстро разрушается. Кроме того, на скорость всасывания влияет размер частиц активного вещества и неактивных компонентов. Лекарства всасываются быстрее из капсул с жидким, а не твердым содержимым.

Читайте также:  Как сделать чтоб не болела голова с похмелья что

Распределение

После того как лекарство попало в кровоток, оно быстро разносится по всему организму, поскольку кровь совершает полный круг по кровеносной системе в среднем за 1 минуту. Однако переход лекарственного средства из крови в ткани тела может происходить медленно. Лекарство поступает в различные ткани с неодинаковой скоростью в зависимости от его способности проникать через мембраны клеток. Например, средство для наркоза тиопентал быстро попадает в мозг, а антибиотик пенициллин — медленно. Как правило, жирорастворимые препараты проходят через мембраны клеток легче, чем водорастворимые.

Большинство лекарственных средств после всасывания распределяются в организме неравномерно. Одни из них задерживаются в крови или мышцах, а другие скапливаются в определенных органах — щитовидной железе, печени или почках. Существуют лекарства, которые прочно связываются с белками крови и покидают кровоток очень медленно, в то время как многие средства быстро переходят из крови в другие ткани. Иногда в каком-то месте создается такая высокая концентрация препарата, что оно превращается в его «депо» в организме, таким образом увеличивая продолжительность терапевтического эффекта. Некоторые лекарства циркулируют в крови в течение нескольких дней после прекращения их приема, поскольку они продолжают постепенно высвобождаться из ткани, где произошло их накопление.

Кроме того, распределение лекарственных средств зависит от индивидуальных особенностей больного. Например, людям крупного телосложения, имеющим больший объем тканей и циркулирующей крови, требуется большее количество препарата. В организме человека, страдающего ожирением, может задерживаться значительное количество лекарств, которые откладываются в жировой ткани, в то время как у худощавых людей таких «возможностей» относительно немного. Накопление лекарственных средств в жировой ткани также замечено у пожилых людей, потому что доля жировой ткани в организме с возрастом увеличивается.

Выведение

Лекарства либо подвергаются метаболизму (видоизменяются) в организме, либо выводятся в неизмененном виде. Метаболизм — это процесс, в ходе которого происходит химическое изменение лекарственных средств. В основном он протекает в печени. Продукты метаболизма (метаболиты) могут быть неактивны, а могут иметь похожую или отличающуюся от исходного препарата активность и токсичность. Некоторые лекарства (пролекарства) применяют в неактивной форме, а активными они становятся и вызывают желаемые эффекты после соответствующего превращения. Эти активные метаболиты выводятся в неизмененной форме (главным образом с мочой или калом) или подвергаются дальнейшим преобразованиям и в конечном счете также выводятся из организма.

Печень содержит ферменты, благодаря которым происходят химические реакции окисления, расщепления и гидролиза лекарств, а также ферменты, присоединяющие к лекарству другие вещества в ходе реакции конъюгации. Конъюгаты (молекулы лекарственного средства с присоединенными веществами) выводятся с мочой.

У новорожденных метаболические ферментные системы развиты только частично, поэтому метаболизм многих лекарств у младенцев затруднен и, следовательно, им требуется меньшее количество лекарственного средства на единицу веса тела, чем взрослым. В то же время дети от 2 до 12 лет нуждаются в большем количестве лекарств. Подобно новорожденным, у пожилых людей тоже уменьшена ферментативная активность, и они не способны видоизменять (метаболизировать) лекарства, как молодые люди. В итоге новорожденные и пожилые люди, как правило, нуждаются в меньших, а подростки в больших дозах лекарственных средств на единицу веса тела.

Термин выделение (экскреция) обозначает процессы, с помощью которых организм освобождается от лекарства. Главными органами выделения являются почки. Они особенно важны для удаления водорастворимых препаратов и их метаболитов.

Почки фильтруют лекарство из крови и выводят с мочой. На их выделительную способность оказывают влияние многие факторы, например состояние почек и скорость кровотока через них, существование нарушений, препятствующих оттоку мочи. Кроме того, лекарственные средства или их метаболиты должны быть растворимы в воде и не слишком сильно связаны с белками плазмы крови. Скорость, с которой выделяются некоторые лекарства, имеющие кислотные или основные (щелочные) свойства, зависит от кислотности мочи.

По мере старения человека функциональные возможности почек уменьшаются. При выделении лекарств почка 85-летнего человека работает приблизительно в половину мощности по сравнению с почкой 35-летнего. Множество болезней, особенно высокое артериальное давление, сахарный диабет и хронические почечные инфекции, а также воздействие больших количеств токсических веществ, могут ухудшать способность почек выводить лекарства.

Если работа почек нарушена, врач скорректирует дозу лекарства, выведение которого осуществляется прежде всего через эти органы, учитывая естественный процесс снижения функции почек с возрастом. Однако более точный способ рассчитать нужную дозу состоит в том, чтобы оценить функции почек с помощью специального анализа крови (измерение количества креатинина в ее сыворотке), иногда в сочетании с анализом мочи (измерение количества креатинина в моче, собранной за 12–24 часа).

Некоторые лекарства удаляются из организма с желчью благодаря работе печени. Они поступают в желудочно-кишечный тракт и либо выводятся с калом, либо повторно всасываются из кишечника и поступают в кровоток, либо разрушаются. Существуют препараты, которые в небольшом количестве выводятся со слюной, потом, грудным молоком и даже выдыхаемым воздухом. Для человека, страдающего болезнью печени, необходимо скорректировать дозу лекарственного средства, выделяемого в основном через этот орган. Но простых способов оценить функцию печени, связанную с метаболизмом лекарств, подобно тем, что используют для оценки функции почек, не существует.

Источник

Оцените статью