Терапевтический индекс — Therapeutic index
Терапевтический индекс ( ТИ , также упоминается как терапевтическое отношение ) представляет собой количественное измерение относительной безопасности препарата. Это сравнение количества терапевтического агента, вызывающего терапевтический эффект, с количеством, вызывающим токсичность. Связанные термины « терапевтическое окно» или « окно безопасности» относятся к диапазону доз, который оптимизирует эффективность и токсичность, достигая наибольшего терапевтического эффекта, не вызывая неприемлемых побочных эффектов или токсичности.
Обычно в условиях установленных клинических показаний для одобренного лекарственного средства TI относится к соотношению доз лекарственного средства, которое вызывает побочные эффекты, частота / тяжесть которых не совместима с целевым показанием (например, токсическая доза у 50% субъектов, TD 50 ) к дозе, которая приводит к желаемому фармакологическому эффекту (например, эффективная доза у 50% субъектов, ED 50 ). Напротив, при разработке лекарств TI рассчитывается на основе уровней воздействия в плазме.
На заре фармацевтической токсикологии TI часто определяли у животных как смертельную дозу лекарства для 50% популяции ( LD 50 ), деленную на минимальную эффективную дозу для 50% популяции ( ED 50 ). Сегодня используются более сложные конечные точки токсичности.
Терапевтический индекс знак равно L D 50 E D 50 <\ displaystyle <\ text <Терапевтический указатель>> = \ mathrm <\ frac 
в исследованиях на животных или на людях, Терапевтический индекс знак равно Т D 50 E D 50 <\ displaystyle <\ text <Терапевтический указатель>> = \ mathrm <\ frac
Для многих лекарств существует серьезная токсичность, которая проявляется у людей при сублетальных дозах, и эта токсичность часто ограничивает максимальную дозу лекарства. Более высокий терапевтический индекс предпочтительнее более низкого: пациенту придется принять гораздо более высокую дозу такого препарата для достижения токсического порога, чем доза, принятая для достижения терапевтического эффекта.
Как правило, дозировка лекарственного средства или другого терапевтического агента с узким терапевтическим диапазоном (т.е. имеющим небольшую разницу между токсической и терапевтической дозами) может корректироваться в соответствии с измерениями фактических уровней в крови, достигнутых у человека, принимающего его. Это может быть достигнуто с помощью протоколов терапевтического мониторинга лекарственных средств (TDM). TDM рекомендуется для лечения психических расстройств с помощью лития из-за его узкого терапевтического диапазона.
| Срок | Смысл |
|---|---|
| ED | Эффективная доза |
| TD | Токсическая доза |
| LD | Смертельная доза |
| TI | Терапевтический индекс |
| TR | Терапевтическое соотношение |
Содержание
Терапевтический индекс при разработке лекарств
Для лекарственного средства предпочтительно иметь высокий терапевтический индекс (TI), чтобы иметь благоприятный профиль безопасности и эффективности. На ранней стадии открытия / разработки клинический TI кандидата в лекарство не известен. Однако понимание предварительного TI кандидата в лекарство имеет первостепенное значение как можно раньше, поскольку TI является важным показателем вероятности успешной разработки лекарства. Распознавание кандидатов в препараты с потенциально неоптимальным TI на самой ранней стадии помогает инициировать смягчение последствий или потенциально повторно использовать ресурсы.
В условиях разработки лекарств TI — это количественное соотношение между эффективностью (фармакология) и безопасностью (токсикология) без учета природы самих фармакологических или токсикологических конечных точек. Однако, чтобы преобразовать рассчитанный TI в нечто большее, чем просто число, необходимо учитывать характер и ограничения фармакологических и / или токсикологических конечных точек. В зависимости от предполагаемого клинического показания, связанной неудовлетворенной медицинской потребности и / или конкурентной ситуации, больший или меньший вес может быть придан безопасности или эффективности лекарственного препарата-кандидата с целью создания хорошо сбалансированного соотношения между безопасностью и эффективностью по показаниям. профиль.
Как правило, фармакологические и токсикологические эффекты обусловлены воздействием лекарственного средства на данную ткань (т. Е. Концентрацией лекарства с течением времени), а не дозой. Например, при одинаковой дозе может наблюдаться заметная межиндивидуальная вариабельность воздействия из-за полиморфизма метаболизма, DDI или различий в массе тела или факторах окружающей среды. Эти соображения подчеркивают важность использования экспозиции, а не дозы для расчета TI. Чтобы учесть задержки между воздействием и токсичностью, TI для токсичности, которая возникает после введения нескольких доз, следует рассчитывать с использованием воздействия лекарственного средства в стабильном состоянии, а не после введения разовой дозы.
В обзоре, опубликованном Мюллером и Милтоном в журнале Nature Reviews Drug Discovery, критически обсуждаются различные аспекты определения и интерпретации TI в условиях разработки трансляционных лекарств как для малых молекул, так и для биотерапевтических препаратов.
Диапазон терапевтических показателей
Терапевтический индекс широко варьируется среди веществ, даже в пределах родственной группы.
Например, опиоидное болеутоляющее ремифентанил очень щадящее, предлагая терапевтический индекс 33000: 1, в то время как диазепам , бензодиазепиновое седативно-снотворное и релаксант скелетных мышц , имеет менее щадящий терапевтический индекс 100: 1. Морфин еще хуже с терапевтическим индексом 70.
Менее безопасны кокаин ( стимулятор и местный анестетик ) и этанол (в просторечии «алкоголь» в алкогольных напитках , широко доступное успокаивающее средство, потребляемое во всем мире): терапевтические индексы для этих веществ составляют 15: 1 и 10: 1 соответственно.
Еще менее безопасны такие препараты, как дигоксин , сердечный гликозид ; его терапевтический индекс составляет примерно 2: 1.
К другим примерам лекарств с узким терапевтическим диапазоном, которые могут потребовать мониторинга лекарств как для достижения терапевтических уровней, так и для минимизации токсичности, относятся: парацетамол (ацетаминофен) , димеркапрол , теофиллин , варфарин и карбонат лития .
Некоторые антибиотики и противогрибковые препараты требуют мониторинга для баланса эффективности с минимизацией побочных эффектов , в том числе: гентамицин , ванкомицин , амфотерицин В (прозвище «amphoterrible» по этой причине) и полимиксин .
Лучевая терапия рака
Лучевая терапия направлена на минимизацию размеров опухолей и уничтожение раковых клеток с высокой энергией. Источником высокой энергии являются рентгеновские лучи, гамма-лучи, заряженные частицы и тяжелые частицы. Терапевтическое соотношение при лучевой терапии для лечения рака связано с максимальной дозой облучения, с помощью которой локально контролируется гибель раковых клеток, и минимальной дозой облучения, при которой клетки в нормальных тканях имеют низкую острую и позднюю заболеваемость. Оба параметра имеют сигмоидальные кривые зависимости от дозы. Таким образом, благоприятный результат кривой доза-ответ состоит в том, что реакция опухолевой ткани выше, чем реакция нормальной ткани на ту же дозу, что означает, что лечение эффективно для опухолей и не вызывает серьезных осложнений для нормальной ткани. И наоборот, перекрывающаяся реакция двух тканей с высокой вероятностью может вызвать серьезные осложнения для нормальной ткани и неэффективное лечение опухолей. Механизм лучевой терапии подразделяется на прямое и непрямое облучение. Как прямое, так и непрямое излучение вызывает мутацию или хромосомную перестройку ДНК в процессе ее восстановления. Прямое излучение создает свободный радикал ДНК в результате отложения энергии излучения, повреждающего ДНК. Косвенное излучение возникает в результате радиолиза воды, в результате чего образуется свободный гидроксильный радикал, гидроксоний и электрон. Затем гидроксильный радикал передает свой радикал ДНК. Или вместе с гидроксонием и электроном свободный гидроксильный радикал может повредить основную часть ДНК.
Раковые клетки имеют дисбаланс сигналов в клеточном цикле . Установлено, что задержка G1 и G2 / M является основными контрольными точками при облучении клеток человека. Остановка G1 задерживает механизм репарации до синтеза ДНК в фазе S и митоза в фазе M, что указывает на ключевую контрольную точку, ведущую к выживанию клеток. Остановка G2 / M происходит, когда клетки нуждаются в восстановлении после фазы S перед входом в митотические клетки. Также было известно, что S-фаза наиболее устойчива к излучению, а M-фаза наиболее чувствительна к излучению. p53 , белок-супрессор опухоли, который играет роль в остановке G1 и G2 / M, позволил понять клеточный цикл с помощью излучения. Например, облучение миелоидной лейкозной клетки приводит к увеличению p53 и снижению уровня синтеза ДНК. Пациенты с атаксией с задержкой телеангиэктазии имеют гиперчувствительность к радиации из-за задержки накопления р53. В этом случае клетки могут реплицироваться без восстановления своей ДНК, что приводит к возникновению рака. Большинство клеток находится в фазе G1 и S, и облучение в фазе G2 показало повышенную радиочувствительность, и, таким образом, остановка G1 стала предметом терапевтического лечения. Облучение ткани вызывает ответ как на облученные, так и на необлученные клетки. Было обнаружено, что даже клетки размером до 50–75 в диаметре, удаленные от облученных клеток, обладают фенотипом повышенной генетической нестабильности, например, микроядерностью. Это предполагает эффект межклеточной коммуникации, такой как паракринная и юкстакринная передача сигналов. Нормальные клетки не теряют механизм восстановления ДНК, тогда как раковые клетки часто теряют во время лучевой терапии. Однако природа излучения высокой энергии может перекрыть способность поврежденной нормальной клетки к восстановлению, что приводит к еще одному риску канцерогенеза . Это предполагает значительный риск, связанный с лучевой терапией. Таким образом, желательно улучшить терапевтическое соотношение во время лучевой терапии. Использование IG-IMRT, протонов и тяжелых ионов может минимизировать дозу для нормальных тканей за счет измененного фракционирования. Молекулярное нацеливание на путь репарации ДНК может привести к радиосенсибилизации или радиозащите. Примерами являются прямые и непрямые ингибиторы двухцепочечных разрывов ДНК. Прямые ингибиторы белков-мишеней (семейство PARP) и киназ (ATM, ДНК-PKC), которые участвуют в репарации ДНК. Непрямые ингибиторы белков-мишеней сигнальных белков опухолевых клеток, таких как EGFR и фактор роста инсулина.
На эффективный терапевтический индекс может влиять таргетинг , при котором терапевтический агент концентрируется в области его действия. Например, при лучевой терапии раковых опухолей формирование луча излучения точно по профилю опухоли в «поле зрения луча» может увеличить доставленную дозу без увеличения токсических эффектов, хотя такое формирование может не изменить терапевтический индекс. Точно так же химиотерапия или лучевая терапия с введенными или введенными агентами может быть повышена путем присоединения агента к онкофильному веществу, как это делается в терапии радионуклидами пептидных рецепторов для нейроэндокринных опухолей и при химиоэмболизации или терапии радиоактивными микросферами для опухолей и метастазов печени. Это концентрирует агент в тканях-мишенях и снижает его концентрацию в других, повышая эффективность и снижая токсичность.
Коэффициент безопасности
Иногда вместо этого используется термин « коэффициент безопасности» , особенно когда речь идет о психоактивных препаратах, используемых в нетерапевтических целях, например, в рекреационных целях. В таких случаях эффективная доза — это количество и частота, которые вызывают желаемый эффект, который может варьироваться и может быть больше или меньше терапевтически эффективной дозы.
Определенный фактор безопасности , также упоминается как запас прочности (MOS) , это отношение смертельной дозы до 1% населения к эффективной дозе до 99% населения (LD 1 / ED 99 ). Это лучший индекс безопасности, чем LD 50 для материалов, которые имеют как желательные, так и нежелательные эффекты, потому что он влияет на конечные точки спектра, где дозы могут быть необходимы для получения ответа у одного человека, но при той же дозе могут быть смертельный в другом.
Определенный коэффициент безопасности знак равно L D 1 E D 99 <\ displaystyle <\ text <Определенный коэффициент безопасности>> = \ mathrm <\ frac
Синергетический эффект
Терапевтический индекс не учитывает лекарственные взаимодействия или синергетические эффекты. Например, риск, связанный с бензодиазепинами, значительно увеличивается при приеме с алкоголем, опиатами или стимуляторами по сравнению с приемом в одиночку. Терапевтический индекс также не учитывает легкость или сложность достижения токсической или летальной дозы. Это больше важно для потребителей наркотиков, так как чистота может сильно варьироваться.
Защитный индекс
Индекс защиты представляет собой аналогичную концепцию, за исключением того, что он использует TD 50 (средняя токсическая доза) вместо LD 50 . Для многих веществ токсические эффекты могут проявляться на уровнях, намного ниже тех, которые необходимы для того, чтобы вызвать смерть, и, таким образом, защитный индекс (если токсичность определена должным образом) часто более информативен об относительной безопасности вещества. Тем не менее, терапевтический индекс по-прежнему полезен, так как его можно рассматривать как верхнюю границу защитного индекса, а первый также имеет преимущества объективности и легкости понимания.
Лечебное окно
Терапевтическое окно (или фармацевтического стекла) лекарственного средства является диапазон доз лекарственных средств , которые могут эффективно лечить заболевания без токсических эффектов. Лекарства с небольшим терапевтическим окном необходимо вводить с осторожностью и контролем, часто измеряя концентрацию лекарства в крови, чтобы избежать вреда. Лекарства с узким терапевтическим диапазоном включают теофиллин , дигоксин , литий и варфарин .
Оптимальная биологическая доза
Оптимальная биологическая доза (OBD) — это количество лекарственного средства, которое будет наиболее эффективно производить желаемый эффект, оставаясь при этом в диапазоне приемлемой токсичности.
Максимально переносимая доза
Максимально переносимой дозы (МПД) относится к наивысшей дозе радиологического или фармакологического лечения , который будет производить желаемый эффект без неприемлемой токсичности . Цель введения MTD — определить, может ли длительное воздействие химического вещества привести к неприемлемым неблагоприятным последствиям для здоровья населения, когда уровень воздействия недостаточен для преждевременной смертности из-за краткосрочных токсических эффектов . Максимальная доза используется, а не более низкая доза, чтобы уменьшить количество испытуемых (и, среди прочего, стоимость тестирования), чтобы обнаружить эффект, который может проявляться лишь в редких случаях. Этот тип анализа также используется для определения допустимости химических остатков в пищевых продуктах. Исследования максимальной переносимой дозы также проводятся в клинических испытаниях .
MTD — важный аспект профиля препарата. Все современные системы здравоохранения предписывают максимальную безопасную дозу для каждого лекарства и, как правило, имеют многочисленные меры предосторожности (например, лимиты страхового количества и установленные государством ограничения максимального количества / сроков) для предотвращения выписки и отпуска количеств, превышающих самую высокую дозировку, которая была продемонстрировано, что безопасно для членов общей популяции пациентов.
Пациенты часто не могут переносить теоретическую MTD лекарственного средства из-за возникновения побочных эффектов, которые не являются врожденным проявлением токсичности (не считается, что они серьезно угрожают здоровью пациента), но вызывают у пациента достаточные страдания и / или дискомфорт. при несоблюдении режима лечения. К таким примерам относятся эмоциональное «притупление» антидепрессантами, зуд при приеме опиатов и помутнение зрения при приеме холинолитиков .
Источник
