Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств
Производство стерильных лекарственных средств
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
1 Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация чистых помещений и чистых зон
4 Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.
Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.
Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем
Источник
19 Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы
Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы.
Создание асептических условий, пирогенные вещества, схема приготовления.
Стерильные лекарственные формы – лекарственные формы полностью освобожденные от микроорганизмов.
Асептически приготавливаемые лекарственные формы – лекарственные формы, которые готовятся в условиях максимально ограничивающих попадание в них микроорганизмов.
Асептика – от греч. Aceptes – неподвергаемый разложению.
По приказу №309 от 21.10.97 асептика – это комплекс мероприятий, сводящий к минимуму попадание микроорганизмов в лекарственные формы на всех этапах технологического процесса.
В асептических условиях готовят:
— растворы для инъекций и инфузий
Рекомендуемые файлы
— глазные лекарственные формы
— лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года
— лекарственные формы с антибиотиками
— лекарственные формы, предназначенные для нанесения на раны и ожоговые поверхности
Для создания асептических условий необходимо:
1. Специальное помещение.
2. Стерилизование воздуха.
3. Вспомогательные материалы должны быть стерильными.
4. Растворители и лекарственные вещества должны отвечать специальным требованиям.
5. Работники должны строго соблюдать требования приказа №309.
Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке с отдельным входом и отделятся от других помещений шлюзами.
Шлюз – замкнутое пространство между помещениями различной чистоты, отделенное дверьми.
Оптимальный набор помещений:
1. Ассистентская – асептическая со шлюзом.
2. Асептическая фасовочная со шлюзом.
4. Стерилизационная паром под давлением.
5. Стерилизационная для воздушной стерилизации.
7. Помещение для контроля и оформления к отпуску.
Перед входом в асептический блок должны быть резиновые коврики с дезинфицирующим средством. В шлюзе – скамья для переобувания, шкаф для халатов, биксы для стерильной одежды.
Раковина с краном локтевого привода. Воздушная сушилка, зеркало.
В ассистентской не допускается подводка воды, канализации.
Для исключения поступления воздуха должна быть приточно-вытяжная вентиляция. Создаются ламинарные потоки чистого воздуха во все помещения. Воздух фильтруется через фильтры из ультратонких волокон. Для дезинфекции воздуха в помещениях устанавливают бактерицидные лампы, включают на 1,5-2 часа. После выключения можно заходить через 15 минут.
Уборка помещения проводится не реже 1 раза в смену. 1 раз неделю – генеральная. Начинают с ассистентской. Моют стены и двери от потолка к полу, оборудование, полы.
Работник перед началом работы переобувается, моет руки, одевает комплект стерильной одежды, обрабатывает руки хлоргексидином 0,5%, хлорамином 0,5%. Комплект стерильной одежды хранится в закрытых биксах не более 3 суток (халат шапочка, маска, которая меняется каждые 4 часа, перчатки, спец обувь).
Лекарственные формы для инъекций.
По ГФ XI к ним относятся:
1. стерильные водные и неводные растворы
2. суспензии эмульсии
3. сухие твердые вещества, которые растворяют в стерильной воде перед введением.
Инъекционные растворы объемом более 100 мл относятся к инфузионным.
— возможность введения в бессознательном состоянии
— отсутствие действия ферментов печени и желудочно-кишечного тракта
— возможность локализации действия веществ
— опасность внесения инфекции
— болезненность при введении
— необходимость высококвалифицированного медицинского персонала (спинномозговые инъекции, внутривенные).
Внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутричерепные, спинномозговые и др. (см. учебник стр. 363 – 365).
— отсутствие механических примесей
К некоторым предъявляются: изотоничность, изоионичность, изогидричность.
Выполнение требования стерильности обеспечивается строгими асептическими условиями и стерилизацией.
Приготовление начинается со стерилизации вспомогательных материалов и заканчивается лекарственными формами.
Апирогенность – отсутствие пирогенных веществ.
Пирогенные вещества – попадая в организм развивается лихорадка, падает артериальное давление – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу относятся к ВМС, липополисахаридной природы. Они термостабильны, не погибают при обычных методах стерилизации.
Пирогенные вещества не разрушаются при стерилизации паром под давлением 12 мин при 120 0 С. При стерилизации паром – 5 часов при 120 0 С, при 180 0 С сухим жаром – 2 часа. Проходят через обычные фильтры.
— нагревание раствора с добавлением
— адсорбция на угле
— адсорбция на каолине
— адсорбция на асбесте или целлюлозе
— использование ионообменных смол
По ГФ XI необходимо подвергать проверке растворы вводимые внутривенно в объемах более 10 мл биологическим методом на кроликах. Испытуемый раствор вводят в ушную вену трем кроликам определенной массы из расчета 10 мл на 1 кг. Раствор лекарственного вещества или вода считаются апирогенными, если после введения ни у одного кролика при трех измерениях не наблюдалось повышение температуры более чем на 0,6 0 С и в сумме повышение температуры не превышало 1,4 0 С. Если температура повысилась более, чем указано, испытание проводят на 5 кроликах, тогда в сумме увеличение температуры не должно превышать 3,7 0 С.
Проверка проводится 1 раз в квартал в СЭС.
Лимулюс тест – метод определения апирогенности, основан на образовании геля при взаимодействии пирогенов с лизатом амебоцитов краба.
Отсутствие механических примесей. Достигается тщательным фильтрованием раствора.
Стабильность. При гидролизе или окислении могут образовываться токсические продукты или меняться фармакологическое действие. Это требование выполняется добавлением стабилизирующих веществ: кислоты, щелочи, антиоксиданты.
Требования к лекарственным веществам.
Все лекарственные вещества должны отвечать требованиям ГФ, ТУ, ВФС. Некоторые вещество подвергаются дополнительной очистке и выпускаются с надписью «Годен для инъекций»:
— Глюкоза «Годен для инъекций» не должна содержать пирогенных веществ.
— Кальция хлорид не должен содержать органических примесей и железа.
— Гексаметилентетрамин не должен содержать аминов, солей аммония, параформа.
— Кофеин-бензоат натрия не должен содержать органических примесей.
— Магния сульфат не должен содержать марганец.
— Эуфиллин – повышенное содержание этилендиамина 18-20% вместо 14-18%
— Натрия ацетат – «чистый для анализа»
— Натрия гидрокарбонат – «химически чистый» или «чистый для анализа».
— Натрия хлорид – «химически чистый», депирогенизированный. (нагревают при 180 0 2 часа в открытой посуде слоем не более 6-7 см. Делают ежедневно.)
— Анальгин – отсутствие ионов хлора.
— Калия хлорид – «химически чистый».
— Тиамина бромид – прозрачность, бесцветность.
— Тиамина хлорид – не менее 99% в пересчете на сухое вещество.
— Желатин – отсутствие пирогенных веществ.
— Натрия цитрат – пересчет на водный препарат.
Препараты должны хранится в отдельном шкафу в простерилизованных штангласах с притертыми пробками. Перед заполнением штанглас необходимо мыть и стерилизовать.
Технологическая схема приготовления.
1. Подготовка посуды и вспомогательных материалов.
2. Подготовка лекарственных веществ и растворителя
4. Физико-химический контроль
6. Контроль чистоты
7. Укупорка оформление
9. Контроль чистоты
10. Оформление и отпуск.
2. Получение воды для инъекций и лекарственные вещества (требования) см. выше. Основной растворитель – вода для инъекций, которая отвечает всем требованиям к воде очищенной + отсутствие пирогенных веществ.
3. Растворы готовят масоо-объемным способом в мерных колбах или цилиндрах. Другая посуда не используется, т.к. ниже точность отмеривания. Лекарственные вещества помещают в мерную колбу или цилиндр с небольшим объемом воды, растворяют и доводят объем до метки. Если готовят большие объемы, то для расчетов используют КУО или плотность вещества.
4. Все растворы подвергаются качественному и количественному анализу. При неудовлетворительном анализе раствор укрепляется или разбавляется.
5. Используется фильтровальная бумага высших сортов, готовят двойные складчатые фильтры + тампон длинноволокнистой ваты. Применяют стеклянные фильтры №3 (пор 10) и №4 (пор 16). Если объем раствора больше 100 мл фильтр должен быт промыт водой для инъекций, если меньше фильтр промывают раствором, а потом возвращают. Нейтральное стекло.
6. Контроль чистоты проводят на белом и черном фоне.
7. Резиновые пробки, обкатка металлическими колпачками.
8. От приготовления раствора до стерилизации не более 3 часов.
10. Этикетка: синяя полоса, название раствора, концентрация, полный состав раствора, применение, № серии, № анализа, «стерильно» / «приготовлено асептически».
Источник
Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств
Производство стерильных лекарственных средств
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
1 Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация чистых помещений и чистых зон
4 Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.
Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.
Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем
Источник
