Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств
Производство стерильных лекарственных средств
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
1 Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2 Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация чистых помещений и чистых зон
4 Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.
Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.
Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем
Источник
Что такое стерильность лекарственных средств
Приложение 1 Производство стерильных лекарственных средств
Принципы
К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.
Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).
1. Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.
2. Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).
Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:
— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);
— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.
3. Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.
Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.
Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.
Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.
Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.
Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:
A — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;
B — зона, непосредственно окружающая зону A и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;
C и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.
Классификация чистых помещений и чистых зон
4. Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.
Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.
Максимально допустимое число частиц в 1 куб. м воздуха
при размере частиц, равном или большем
в оснащенном
состоянии
в эксплуатируемом состоянии
5. При аттестации зон A на класс чистоты объем отбираемой пробы воздуха должен быть не менее 1 куб. м для каждой точки отбора проб.
Зоне A соответствует класс чистоты воздуха 4, 8 ИСО, определяемый требованием к концентрации частиц с размерами >= 5,0 мкм.
Зоне B в оснащенном состоянии соответствует класс 5 ИСО для обоих значений пороговых размеров частиц.
Зоне C (оснащенное и эксплуатируемое состояние) соответствуют классы чистоты 7 ИСО и 8 ИСО соответственно.
Зоне D (оснащенное состояние) соответствует класс чистоты 8 ИСО.
Для целей классификации ГОСТ ИСО 14644-1 устанавливает методику определения минимального числа точек отбора проб и объема пробы в зависимости от предельно допустимой концентрации частиц с наибольшим пороговым размером и методы оценки полученных данных.
6. При аттестации чистых помещений на класс чистоты следует использовать переносные (передвижные) счетчики частиц с короткими пробоотборными трубками, поскольку в системах с удаленными точками отбора проб длина трубок велика и высока вероятность осаждения частиц с размерами >= 5,0 мкм на стенках трубок.
При счете частиц в однонаправленном потоке воздуха следует применять изокинетические пробоотборники.
7. Аттестация в эксплуатируемом состоянии может проводиться в условиях действующего технологического процесса, имитации процесса или при наполнении средами, если требуются испытания для наихудшего случая. Указания по проведению испытаний для подтверждения непрерывного соответствия заданному классу чистоты приведены в ГОСТ Р ИСО 14644-2.
Текущий контроль чистых помещений и чистых зон
8. Следует проводить текущий контроль чистых помещений и чистых зон в период их эксплуатации. Точки отбора проб для текущего контроля выбирают на основе анализа риска и результатов, полученных при аттестации или испытании чистых помещений и/или чистых зон.
9. Контроль концентрации частиц в зонах A должен проводиться в течение всего времени выполнения критических процессов, включая операции сборки оборудования, за исключением случаев, когда загрязнения могут повредить счетчик частиц или представлять собой опасность (например, живые организмы и радиоактивные вещества). В этих случаях контроль при подготовке оборудования следует проводить до появления риска. Контроль следует также проводить при имитации процесса. Периодичность контроля зон A и объем проб должны быть такими, чтобы выявить все вмешательства и любые нарушения в работе. При превышении значений пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги. Допускается, что не всегда можно регистрировать низкие уровни концентраций частиц с размерами >= 5,0 мкм вблизи точек наполнения в ходе процесса наполнения из-за образования частиц или капелек в ходе самого процесса.
10. Рекомендуется использовать такой контроль и для зон B, но периодичность контроля может быть увеличена. Актуальность контроля концентрации частиц зависит от эффективности разделения смежных зон A и B. Периодичность контроля и объем проб в зонах B должны быть такими, чтобы обнаружить любое изменение уровней загрязнения и любое нарушение в работе. При превышении пределов предупреждения должны подаваться сигналы тревоги.
11. Система контроля аэрозольных частиц может иметь разные исполнения:
— состоять из независимых счетчиков частиц;
— образовывать сеть точек пробоотбора, которые последовательно подключаются к разветвителю, а через него — к счетчику частиц;
— являться комбинацией первых двух.
При выборе систем контроля следует учитывать требования к размерам частиц. При использовании систем с удаленными точками отбора проб следует учитывать длину трубок и радиусы изгибов трубок с учетом возможности оседания частиц на стенки трубок. При выборе системы контроля следует также учитывать риск, исходящий от материалов, используемых в технологическом процессе, например, наличие живых микроорганизмов или радиоактивных фармацевтических препаратов.
12. При использовании автоматизированной системы текущего контроля объем проб зависит, как правило, от скорости отбора проб. Объем проб при текущем контроле может отличаться от объема проб при аттестации чистых помещений и чистых зон.
13. Текущий контроль концентрации частиц с размерами >= 5,0 мкм в зонах A и B имеет особое значение, поскольку он важен для раннего выявления нарушений в работе.
Счетчик частиц может давать ошибочные показания о наличии частиц >= 5,0 мкм из-за случайных факторов: электронных шумов, рассеянного света, ошибок совпадения и т.д. Однако если счетчик повторно и систематически регистрирует малое число частиц, то это указывает на возможность загрязнения, что требует расследования. Такие события могут являться ранним предупреждением об отказе системы вентиляции и кондиционирования, установки наполнения или свидетельствовать о нарушении правил выполнения монтажа, пусконаладочных работ или эксплуатации.
14. Соответствие концентрации частиц в оснащенном состоянии заданным требованиям (см. таблицу) должно достигаться после короткого времени восстановления 15 — 20 мин. (рекомендуемое значение) при отсутствии персонала после завершения работы.
15. При текущем контроле зон C и D в эксплуатируемом состоянии следует использовать метод анализа рисков. Требования и пределы предупреждения и тревоги зависят от особенностей операций, но следует обеспечивать соответствие рекомендуемому значению времени восстановления.
16. Требования к другим параметрам, например к температуре и влажности, зависят от продукта и характера выполняемых операций. Обеспечение требований к этим параметрам не должно влиять на выполнение требований к чистоте.
17. Ниже приведены примеры операций, выполняемых в различных зонах (см. таблицу и разделы 28 — 35 данного Приложения).
Примеры операций, выполняемых в зонах различных типов, приведены в таблицах (разделы 28 — 35):
Примеры операций для продукции, подлежащей финишной
стерилизации (разделы 28 — 30)
Наполнение продуктом, когда его нельзя подвергать риску
загрязнения
Приготовление растворов, когда их нельзя подвергать риску
загрязнения. Наполнение продуктом
Приготовление растворов и подготовка первичной упаковки,
материалов и др. для последующего наполнения
Примеры операций для асептического приготовления
(разделы 31 — 35)
Асептическое приготовление и наполнение
Приготовление растворов, подлежащих фильтрации
Операции с материалами после мойки
18. В асептическом производстве необходимо достаточно часто проводить микробиологический контроль с использованием методов седиментации на чашки, отбора проб в объеме воздуха и с поверхностей (например, смывы и контактные пластины). Методы отбора проб, используемые в эксплуатируемом состоянии, не должны вносить помех в защиту зоны. Результаты контроля следует учитывать при рассмотрении документации на серию готовой продукции и выдаче разрешения на ее выпуск. После выполнения критических операций следует проводить микробиологический контроль поверхностей и персонала.
Следует также проводить дополнительный микробиологический контроль вне технологического процесса, например, после аттестации (испытаний) оборудования, выполнения очистки и дезинфекции.
19. Рекомендуемые предельные значения допустимого микробного загрязнения чистых зон в эксплуатируемом состоянии приведены в таблице.
Рекомендуемые предельные значения
микробного загрязнения
В воздухе,
КОЕ/куб. м
Седиментация на
чашку диаметром
90 мм, КОЕ
за 4 ч
Контактные
пластины
диаметром 55 мм,
КОЕ/пластина
Отпечаток
перчатки
(5 пальцев),
КОЕ/перчатка
Источник
