Что такое пресистемная элиминация лекарственных веществ

Лекция 3 элиминация лекарственных средств

Элиминация (лат. elimimo, elimmatum — выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предва­рительно транспортируются в центральную камеру, а затем подверга­ются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится по­стоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе сис­тем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу вре­мени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

• Константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

• Период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т_1/2);

• Клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организ­ма, освобождающихся от лекарств в результате их биотрансфор­мации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин’кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболичес­кий — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния фермен­тных систем печени и итенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихоти-ческих средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детокси-кации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего пре­парата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концен­трация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты про­являются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее дос­тигается равновесная концентрация, и тем больше разница между максималь­ной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превра­щения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают вы­сокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное вса­сывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотранс­формации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специ­фических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных ана­логов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии ци-тохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5 миллиарда лет тому назад для инактивации стероидов.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах глад­кого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогениза­ции и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на 2 фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации молекулы лекарствен­ных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидроли­зу. Большинство лекарств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3.1). Во второй фазе — реакциях конъюгации лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образова­нием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима за­трата энергии.

Активные метаболиты лекарственных средств

Источник

1.Всасывание лекарств. Пресистемная элиминация. Пролекарства. Сравнительная биодоступность при сублингвальном, оральном и ректальном способах введения.

Пути введения ЛС: а. энтеральный путь введения: перорально, сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд; б. парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально.

Основные механизмы всасывания:

1.Пассивная диффузия через мембрану клеток. Определяется градиентом концентрации веществ.Чем выще липофильность вещества, тем легче оно всасывается через клеточную мембрану.

2. фильтрация через поры мембран. Диаметр пор в кишечнике не велик , поэтому через них диффундирует вода, некоторые оины, мелкие гидорофильные молекулы.

3 Активный транспорт характеризуется избирательностью к определенным соединениям, возможна конкуренция за один транспортный механизм, насыщаемостью. Активный транспорт обеспечивет всасывание гидрофильныхтполярных молекул.

4.При пиницитозе происходит инвагинация клеточной мембраны с последующим образованием пузырька( вакусли).Пузырек мигрирует по цитоплазме к противоположной стороне клетки, где путем экзоцитоза содержимое пузырька выводится наружу.

Пресистемная элиминация лекарственных средств (эффект первого прохождения) — процесс биотрансформации лекарства до попадания лекарственых средств в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

Сравнительная биодоступность: сублингвально- всасывание быстрое, минуя при первом пассаже печеночный барьер и не контактируя с ферментами ЖКТ. Орально- всасывание происходит частично из желудка, главным образом в тонкой кишке. Ректально- около 50% веществ поступает в кровоток, минуя печень. Всасывание – простой диффузии.

2 Нестероидные противовоспалительные средства: характеристика группы. К ним относятся вещества, оказывающие влияние на циклооксигеназу и таким путем снижают биосинтез простаноидов. ЦОК- продуцируется в обычных условиях и регулирует образование в организме простаноидов. ЦОК-2 в значительной степени индуцируется процессом воспаления( образуется в отсутствии воспаления).

I.неизбиратеные ингибиторы ЦОК -1 и -2:

Производные салициловой кислоты( кислота ацетилсалициловая)

Производные антраниловой кислоты( кислота мефенамовая, кислота флуфенамовая)

Производные индолуксусной кислоты( индометацин)

Производные фенилуксусной кислоты( диклофенак- натрий)

Производные фенилпропионовой кислоты(ибупрофен)

Производные нафтилпропионовой кислоты( напроксен)

Оксикамы( пироксикам, лорноксикам)

II.Избирательные ингибитры ЦОК-2 ( целекоксиб, рофекоксиб).

Эффект: Жаропонижающий эффект связан с уменьшением продукции простагландина Е2.нпвс действуют только при лихорадке

Анальгезирующий эффект связан с нарушением образования Е2 и I2,которые повышают чувствительность болевых рецепторов к брадикинину.

Фармакокинетика. Все НПВС хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте. Практически полностью связываются с альбуминами плазмы, вытесняя при этом некоторые другие лекарственные средства. Метаболизируются НПВС в печени, выделяются через почки.

Показания. Ревматические заболевания. Ревматизм (ревматическая лихорадка), ревматоидный артрит, подагрический и псориатический артриты, анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева), синдром Рейтера.

Неревматические заболевания опорно-двигательного аппарата. Остеоартроз, миозит, тендовагинит, травма (бытовая, спортивная). Нередко при этих состояниях эффективно применение местных лекарственных форм НПВС (мази, кремы, гели).

Неврологические заболевания. Невралгия, радикулит, ишиас, люмбаго

Лихорадка (как правило, при температуре тела выше 38,5°С)..

противопоказаны при эрозивно-язвенных поражениях желудочно-кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости, беременности.

Побочные эффекты:из-за угнетения ПГ Е2 и I2 нарушается целостность слиз оболочки жедудка и 12-ти перстной кишки.тошнота.могут появится эрозии желудка.чтобы избежать это назначают нпвс совместно с препаратами гастропротекторных ПГ.

3 НадропаринПилокарпин: полная характеристика препарата.М-холиностимулирующее средство, оказывает миотическое и противоглаукомное действие.

Вызывает сокращение циркулярной (миоз) и цилиарной мышц (спазм аккомодации), увеличивает угол передней камеры глаза (оттягивается корень радужки), повышает проницаемость трабекулярной зоны (трабекула натягивается, и происходит открытие блокированных участков шлеммова канала), улучшает отток водянистой влаги из глаза и в конечном итоге снижает внутриглазное давление

Острый приступ закрытоугольной глаукомы, вторичная глаукома, первичная открытоугольная глаукома, абсцесс роговицы; кровоизлияние в стекловидное тело. Необходимость сужения зрачка после инстилляции мидриатиков.

Гиперчувствительность, ирит, циклит, иридоциклит, кератит, состояние после офтальмологических операций и др. заболевания глаз, при которых сужения зрачка нежелательно.

Источник

3. Пути введения лекарств в организм и их характеристика. Пресистемная элиминация лекарств.

1. Для системного действия

а. энтеральный путь введения: перорально, сублингвально, трансбуккально, ректально, через зонд

б. парентеральный путь введения: внутривенно, подкожно, внутримышечно, ингаляционно, субарахноидально, трансдермально

2. Для местного воздействия: накожно (эпикутарно), на слизистые, в полости (брюшную, плевральную, суставную), в ткани (инфильтрация)

Путь введения ЛС

Перорально – через рот

1. Удобен и прост для пациента

2. Не требуется стерильности препаратов

1. Абсорбция многих ЛС зависит от приема пищи, функционального состояния ЖКТ и др. факторов, с трудом учитывающихся на практике

2. Не все ЛС хорошо всасываются в ЖКТ

3. Некоторые ЛС разрушаются в желудке (инсулин,

4. Часть ЛС оказывает НЛР на слизистую ЖКТ (НПВС – изъявления слизистой, антациды – подавляют моторику)

5. Не применим у пациентов в бессознательном состоянии и

при нарушении глотании

Сублингвально и трансбуккально

1. Удобное и быстрое введение

2. Быстрое всасывание ЛС

3. ЛС не подвергается пресистемной элиминации

4. Действие препарата можно быстро прервать

1. Неудобство, создаваемое частым регулярным

2. Раздражение слизистой рта, избыточное выделение

слюны, способствующее заглатыванию ЛС и уменьшению

3. Неприятный вкус

4. площадь абсорбции ограничена.

1. Половина ЛВ не подвергается пресистемному метаболизму

2. Не раздражается слизистая ЖКТ

3. Удобно, когда другие пути введения неприемлимы (рвота, морская болезнь, грудные дети)

4. Местное действие

1. Неприятные для пациента психологические

2. Всасывание ЛС значительно замедляется при

неопорожненной прямой кишке.

3. Возможно раздражающее действие лекарства на

слизистую оболочку прямой кишки

4. Ограниченная поверхность абсорбции

Внутрисосудисто (обычно внутривенно

1. Быстрое поступление в кровь (неотложные состояния)

2. Быстрое создание высокой системной концентрации и возможность ею управлять

3. Позволяет вводить ЛС, разрушающиеся в ЖКТ

1. Технические сложности внутрисосудистого

2. Риск развития инфекции в месте инъекции

3. Тромбозы вен в месте введения ЛС (эритромицин) и

болевые ощущения (калия хлорид)

4. Некоторые ЛС адсорбируются на стенках

1.Достаточно быстрое всасывание препарата в кровь (10-30 мин)

2. Можно вводить масляные растворы и эмульсии, а также депо-препараты, которые обеспечивают сохранение эффекта несколько месяцев.

1.Риск местных осложнений

2. Возможно повреждение сосудисто-нервных пучков

при выполнении инъекции.

3. Требуется специально обученный персонал для

1. Больной может делать инъекции самостоятельно после обучения

2. Длительный эффект ЛС

1. Медленное всасывание и проявление эффекта ЛС

2. Нельзя вводить вещества, которые обладают

раздражающим действием и сильные сосудосуживающие

средства, т.к. они могут вызывать некроз.

3.Риск инфицирования раны.

1. Быстрое начало действия и высокая концентрация в месте введения при лечении заболеваний дых. путей

2. Хорошая контролируемость действия

3. Уменьшение токсических системных эффектов

1. Необходимость специального устройства (ингалятора)

2. Сложность использования аэрозолей под

давлением для некоторых больных

1. Высокая действующая концентрация ЛС в месте введения

2. Избегаются нежелательные системные эффекты данного ЛС

При нарушении целостности кожных покровов

препарат может попасть в системный кровоток – проявление нежелательных системных эффектов.

Можно вводить только высоко липофильные вещества.

Пресистемная элиминация ЛС (эффект первого прохождения) — процесс биотрансформации лекарства до попадания ЛС в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты. При внутривенном введении пресистемная элиминация отсутствует.

Для того, чтобы перорально принимаемое ЛС оказало полезное действие, нужно увеличить его дозу для компенсации потерь.

Источник

Эффект первого прохождения. Пролекарства. «Суицидальные» лекарства.

Эффектом первого прохождения или пресистемным метаболизмом называют процесс биотрансформации лекарства, который приводит к его инактивации еще до того, как лекарство попадет в системный кровоток. В пресистемной элиминации при пероральном введении лекарства участвуют ферментативные системы кишечника, крови воротной вены и гепатоциты.

Величина пресистемной элиминации может достигать 90-95%, что делает пероральное введение такого лекарства бессмысленным. Естественно, что при внутривенном введении пресистемный метаболизм отсутствует.

Для того, чтобы лекарство оказало полезное действие можно увеличить его дозу, что и выполняют на практике. Например, при пероральном введении доза пропранолола составляет 40-120 мг, тогда как при внутривенном введении используют дозы от 3 до 5 мг этого лекарства.

Пролекарства– это фармакологически неактивные вещества, которые при введении в организм, подвергаются метаболизму и приобретают фармакологическую активность. Наиболее распространенный способ создания пролекарств – это получение их сложных эфиров, которые в организме гидролизуются и выделяют активное вещество. Например, ингибитор АПФ эналаприл является малеиновым эфиром эналаприлата. При введении в организм, гидролазами печени он расщепляется и выделяет активный эналаприлат, который блокирует АПФ в 100 раз активнее, чем сам эналаприл.

Как уже было упомянуто выше, конечная цель метаболизма – лишение лекарства фармакологической активности. Однако, в ряде случаев, метаболизм лекарств приводит к иным результатам:

При метаболизме фармакологически активного вещества могут образовываться фармакологически активные метаболиты. Например, при метаболизме диазепама образуется транквилизирующее соединение оксазепам, при метаболизме морфина – весьма активный анальгетик морфин-глюкуронид. Образование фармакологически активного метаболита способствует продлению фармакологического эффекта лекарства.

«Суицидальный» метаболизм. Иногда в процессе метаболизма лекарства образуется метаболит, который оказывает на метаболизирующую клетку токсическое действие. Классическим примером такого суицидального метаболизма является метаболизм парацетамола. Основным путем его биотрансформации является конъюгация (реакция II фазы). Однако, при приеме высоких доз парацетамола или в том случае, если количество конъюгирующих субстратов низкое, парацетамол начинает метаболизироваться минорным путем в реакциях I фазы метаболизма. При этом он окисляется цитохромом Р₄₅₀ до N-ацетилбензохинона, который необратимо повреждает белки и нуклеиновые кислоты гепатоцитов.

Выведение лекарственных средств из организма

Лекарственные вещества и их метаболиты выводятся из организма следующими путями:

через почки (с мочой);

через печень (с желчью);

через легкие (с выдыхаемым воздухом, мокротой);

через кожу и слизистые с секретами расположенных в них желез (сальные, потовые, слизистые, слюнные);

через молочные железы (с молоком).

Выведение через почки.Почечная экскреция – основной путь выведения для большинства лекарств. Она представляет собой совокупность 3 процессов – клубочковой фильтрации, проксимальной канальцевой секреции и дистальной канальцевой реабсорбции.

Фильтрация – процесс фильтрации лекарства протекает пассивно и зависит только от наличия градиента гидростатического давления между петлями сосудов клубочка и капсулой канальца, а также концентрации лекарственного средства. Процесс фильтрации протекает через специальные поры – фенестры, диаметр которых составляет 2-4 нм, что в 10 раз больше диаметра пор в обычных капиллярах. В связи с этим, процессу фильтрации в почках подвергаются лекарственные вещества с молекулярной массой не более 5.000-10.000 Да. Фильтруются только не связанные с белком молекулы лекарства, а скорость экскреции лекарства пропорциональна его несвязанной фракции (f_u) и скорости фильтрации крови в клубочке (СФК=120 мл/мин):СЭ=f_u´СФК.

Проксимальная секреция. Клетки проксимального отдела нефрона содержат особые белки-переносчики, которые имеют низкую субстратную специфичность и способны транспортировать вещества лишь на основании их принадлежности к классу слабых кислот или слабых оснований. В настоящее время установлено, что по меньшей мере имеется 2 типа белков-переносчиков: транспортеры слабых кислот и и транспортеры слабых оснований. Выделение лекарств путем секреции не зависит ни от заряда молекулы, ни от ее размера или связи с белками плазмы.

В клинической практике иногда используют вещества, которые блокируют систему проксимальной секреции лекарств, чтобы замедлить выведение лекарств и продлить их эффект. Например, пробенецид блокирует систему белков переносчиков для слабых кислот и замедляет элиминацию пенициллина, продлевая его терапевтический эффект.

Дистальная канальцевая реабсорбция. По мере продвижения лекарственного вещества по канальцу нефрона за счет концентрирования мочи уровень лекарственного вещества в ней повышается. Как только концентрация лекарства в моче превысит его уровень в окружающей нефрон ткани, начинается процесс обратной реабсорбции. Процесс реабсорбции протекает путем липидной диффузии, т.е. зависит от концентрационного градиента и липофильности молекул лекарства. Количественно он характеризуется уже рассмотренной выше зависимостью Henderson—Hasselbachи может регулироваться путем изменения рН мочи.

Выведение через печень.Экскреция лекарства с желчью протекает в основном в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой и включает 2 процесса – перенос лекарства из крови в гепатоцит с его последующей конъюгацией и затем выделение в просвет желчного капилляра. Перенос лекарства в гепатоцит осуществляется как путем фильтрации, так и при помощи активного транспорта переносчиками для слабых кислот и оснований (фактически аналогичными почечным переносчикам).

После конъюгации лекарства выделяется с током желчи в 12-перстную кишку. В дальнейшем, продвигаясь по кишечнику, конъюгат лекарства может подвергаться бактериальному гидролизу, с высвобождением активной формы лекарства, которая вновь способна всасываться и поступать в кровоток. Движение лекарства по циклической системе: кровоток → печень → желчные пути → кишечник → кровоток называется энтерогепатической циркуляцией лекарства. Благодаря такой циркуляции эффект лекарства сохраняется более длительное время. Печеночная элиминация и энтерогепатическая циркуляция характерны для дигоксина, морфина, хлорамфеникола.

Феномен энтерогепатической циркуляции используют для лечения отравлений. Например, при передозировке опиоидных анальгетиков (даже при условии их внутривенного введения), проводят промывание желудка и назначают активированный уголь. Эти мероприятия позволяют связать ту часть лекарства, которая проходит цикл энтерогепатической циркуляции и значительно понизить его концентрацию в организме.

Выведение через легкие.Через легкие выделяются, главным образом, пары летучих жидкостей и газов, которые применяются в анестезиологии. Кроме того, альвеолярным путем выводятся из организма спирт, соли брома и йода, камфара.

Выведение с грудным молоком. Этот путь элиминации не является, как правило, ведущим для лекарств (единственным исключением, пожалуй, следует считать соли ртути – грудное молоко является для соединений ртути основным путем элиминации). Элиминация веществ с молоком имеет важное значение при использовании у кормящих матерей лекарств, которые обладают потенциально токсичными для ребенка свойствами. В таких случаях следует отлучать ребенка от груди и переводить его на искусственное вскармливание.

Кожная элиминация лекарствможет применяться с фармакотерапевтическими целями. Например, противогрибковое средство тербинафин концентрируется в сальных железах кожи и выводится с их секретом, создавая на коже фунгицидные концентрации лекарства.

Источник