Локализация и механизмы действия лекарственных средств. Примеры.
Локализация действия – места преимущественного действия лв в организме (например, действующие на определенные структуры мозга, на сердце и т.д.).
Фармакологические эффекты лв вызываются их действием на определенные биохимические субстраты («мишени»), к которым относятся:
— рецепторы — Рецепторы представляют функционально активные макромолекулы или их фрагменты (в основном белковые молекулы — липопротеины, гликопротеины, нуклеопротеины), которые являются мишенями для эндогенных лигандов (медиаторов, гормонов, других биологически активных веществ). Рецепторы, которые взаимодействуют с определенными лекарственными средствами, называют специфическими.
Рецепторы могут находиться в мембране клеток, внутри клетки — в цитоплазме или в ядре. Известны 4 вида рецепторов, 3 из которых являются мембранными:
· рецепторы, непосредственно сопряженные с ферментами;
· рецепторы, непосредственно сопряженные с ионными каналами;
· рецепторы, взаимодействующие с G-белками;
· рецепторы, регулирующие транскрипцию ДНК.
Взаимодействие между веществом и рецептором осуществляется за счет образования межмолекулярных связей разного типа: водородных, ван-дер-ваальсовых, ионных, реже — ковалентных, которые являются особенно крепкими. Лекарственные средства, связанные по такому типу, проявляют необратимое действие. Примером может служить ацетилсалициловая кислота, которая необратимо ингибирует циклооксигеназу тромбоцитов.
Лекарственный препарат, имея структуру, близкую к метаболиту (медиатору), взаимодействуя с рецептором, вызывает его возбуждение (имитируя действие медиатора). Препарат называют агонистом. Способность лекарственного средства связываться с определенными рецепторами обусловлена их структурой и обозначается термином «аффинитет». Количественной метой аффинитета является константа диссоциации (К0).
Лекарственный препарат, подобный по структуре метаболиту, но препятствующий ему связаться с рецептором, называют антагонистом. Если лекарство-антагонист связывается с теми же рецепторами, что и эндогенные лиганды, они называются конкурентными антагонистами, если с другими местами макромолекул, которые связаны с рецептором функционально, — неконкурентными антагонистами.
Лекарства могут сочетать свойства агонистов и антагонистов. В этом случае их называют агонистами-антагонистами, или синергоантагонистами. Примером может служить наркотический аналгетик пентазоиин, который выступает δ-агонистом и κ-опиоидных рецепторов и антагонистом μ-рецепторов.
Лекарственные средства могут непосредственно взаимодействовать с небольшими молекулами или ионами внутри клеток и оказывать прямое химическое взаимодействие. Например, этилендиаминтетрауксусная кислота (ЭДТА) прочно связывает ионы свинца и других тяжелых металлов. Принцип прямого химического взаимодействия лежит в основе применения многих антидотов при отравлениях химическими веществами. Другим примером может служить нейтрализация соляной кислоты антацидными средствами. Физико-химическое взаимодействие наблюдается между гепарином и его антагонистом протаминсульфатом, в основе которого лежит разница зарядов их молекул (отрицательного — у гепарина и положительного — у протаминульфата).
— ионные каналы — Ряд лекарственных веществ проявляет физико-химическое действие на мембраны клеток. Деятельность клеток нервной и мышечной систем зависит от потоков ионов, определяющих трансмембранный электрический потенциал. Некоторые лекарственные средства изменяют транспорт ионов. Так действуют антиаритмические, противосудорожные препараты, средства для общего наркоза, местноанестезирующие. Ряд препаратов из группы блокаторов кальциевых каналов (антагонистов кальция) широко применяются для лечения артериальной гипертензии, ишемической болезни сердца (нифедипин, амлодипин) и сердечных аритмий (дилтиазем, верапамил).
Блокаторы потенциалзависимых К+-каналов — амиодарон, орнид, соталол оказывают эффективное противоаритмическое действие. Производные сульфанилмочевины — глибенкламид (маннинил), глимепиридсамарил блокируют АТФ-зависимые К+-каналы, в связи с чем стимулируют секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы и используются для лечения сахарного диабета.
— ферменты — Некоторые лекарственные средства повышают или угнетают активность специфических ферментов. Например, галантамин и прозерин снижают активность холинэсгеразы, разрушающей ацетилхолин, и вызывают эффекты, характерные для возбуждения парасимпатической нервной системы. Ингибиторы моноаминоксидазы (пиразидол, ниаламид), препятствующие разрушению адреналина, усиливают активность симпатической нервной системы. Фенобарбитал и зискорин, повышая активность глюкоронилтрансферазы печени, снижают уровень билирубина в крови. Лекарственные средства могут тормозить активность редуктазы фолиевой кислоты, киназ, ангиотензин-конвертирующего фермента, плазмина, каликриина, синтетазу оксида азота и др. и этим изменять зависимые от них биохимические процессы.
— транспортные системы – лв могут действовать на транспортные белки, которые переносят молекулы некоторых веществ или ионы через мембраны клеток (трициклические антидепрессанты блокируют транспортные белки, которые переносят норадреналин и серотонин через пресинаптичекую мембрану нервного окончания)
Источник
Локализуйте это
В сентябре 2019 г. две международные фармацевтические компании – Roche и Gilead – объявили о намерении организовать на территории нашей страны производство сразу семи инновационных препаратов. Локализация – проторенная тропа, которой инновации приходят в российскую медицину, но этот путь не всегда гладкий.
России предстоит создать инновационную фармацевтическую и медицинскую промышленность, гласила принятая в 2009 г. госпрограмма «Развитие фармацевтической и медицинской промышленности» до 2020 г. К этому времени 9 из 10 упаковок жизненно важных лекарств на российском рынке должны быть отечественными. В 2018 г. они занимали примерно половину рынка как в деньгах, так и в упаковках, свидетельствуют данные DSM Group (1,68 трлн руб. и 6,36 млрд упаковок). Но это в основном аналоги (дженерики) оригинальных иностранных лекарств.
Самостоятельно создавать инновационные препараты у отечественной фармотрасли пока не очень получается. В 2017 г. (более свежих данных нет) «за счет коммерциализации созданных передовых технологий» произведено лекарств на 200 млн руб. при плане 47 млрд руб., говорится на сайте Минпромторга.
Международная практика такова: средняя стоимость разработки инновационного препарата составляет $1,2 млрд, говорит Ирина Свято, руководитель группы стратегического консалтинга Центра исследований экономики и управления в здравоохранении бизнес-школы Сколково.
Выгодный компромисс
Локализация – удачный компромисс: врачи и пациенты получают новейшие препараты, страна – рабочие места и технологии, фармкомпании – доступ к российскому фармрынку, который, по данным Deloitte, занимает по размеру 14-е место в мире (1,68 трлн руб. в 2018 г., по данным DSM Group, прирост за год – всего 2,6%).
За это иностранные компании готовы платить – по данным Ассоциации международных фармацевтических производителей (AIPM), за 10 лет они вложили в российское фармпроизводство более 1 трлн руб.
В России за этот период построено более 30 фармацевтических предприятий, говорил в 2018 г. министр промышленности и торговли Денис Мантуров. «Более 20 заводов было построено с участием компаний – членов нашей ассоциации, – говорит исполнительный директор AIPM Владимир Шипков. – Стимулы для дальнейших инвестиций будут зависеть от состояния регуляторной среды».
Для многих иностранных компаний локализация – это шанс получить преференции – например, при участии в госзакупках, не раз говорили «Ведомости&» участники рынка. С 2014 г. бюджетные закупки иностранных лекарств ограничены правительственным постановлением, которое гласит, что при появлении на конкурсе не менее чем двух российских конкурентов импортный препарат с торгов автоматически снимается, с 2019 г. – если есть хоть один российский препарат, полностью произведенный в России, включая синтез субстанции. Произведенные на российских заводах лекарства признаются российскими при достаточном уровне локализации (или полностью произведены, или переработаны настолько, чтобы их начальные характеристики изменились, т. е. поменялся бы код ТН ВЭД).
Локализация – не гарантия, а билет к участию в тендерах и козырная карта в отношениях с властями, говорит гендиректор DSM Group Сергей Шуляк.
Один из механизмов поддержки в том числе для импортозамещения – специальный инвестиционный контракт (СПИК). Во всех отраслях промышленности за три года было заключено 40 таких контрактов более чем на 1 трлн руб., говорил Мантуров президенту Владимиру Путину в июне 2019 г. (цитата по сайту Минпромторга). Задумка такова: компании вкладывают в развитие технологий в России, а взамен получают от государства гарантию стабильных условий работы и налоговые преференции. В 2017 г. СПИК с российским государством заключили две международных фармкомпании – Sanofi и AstraZeneca. Sanofi обещала углубить локализацию производства инсулинов, AstraZeneca – 10 социально значимых препаратов, взамен государство обязалось считать препарат российским и до начала производства по полному циклу и гарантировать налоговые льготы. Правда, и спецконтракт не дает абсолютной защиты: AstraZeneca год спустя по требованию Федеральной антимонопольной службы пришлось снизить цены на несколько препаратов, в том числе включенных в СПИК.
Другая возможность локализации – контрактное производство иностранного препарата на заводе российской компании-партнера. «При аутсорсинге не требуются огромные капитальные вложения, поскольку можно задействовать производственные мощности российского партнера: это намного дешевле», – говорит Шуляк.
Лекарства ищут программу
Но риски есть всегда, говорит Шуляк. Инновационные по эффективности и качеству препараты стоят недешево. Конечно, заявляя о локализации таких препаратов, компании рассчитывают на взаимовыгодное сотрудничество с государством: на вхождение в списки жизненно необходимых и важнейших (на него ориентируются стационары при покупке лекарств. – «Ведомости&»), а также госзакупки по различным программам, говорит топ-менеджер одного из зарубежных производителей.
Например, швейцарская Roche вложила 1,5 млрд руб. в организацию производства на мощностях российского «Фармстандарта» препарата обинутузумаб для лечения хронического лимфолейкоза и фолликулярной лимфомы. Компания рассчитывала, что этот шаг повысит доступность препарата для пациентов, которые бы получали его по программе «7 нозологий» (сейчас – «12 нозологий», по ней закупаются наиболее дорогие препараты), но этого не произошло – препарат в программу до сих пор не включен, несмотря на неоднократные предложения.
Инновации и экспорт –
главные задачи новой стратегии «Фарма 2030», которую разрабатывает Минпромторг. Российские компании хорошо научились делать аналоги, теперь задача – научиться делать действительно новые лекарства, говорили «Ведомости&» участники рынка. Работа уже ведется: например, о разработке новых в своих классах препаратов сообщали «Р-Фарм» и «Биокад».
На госзакупки рассчитывают и другие компании. Американская Gilead договорилась с тем же «Фармстандартом» о локализации на мощностях последнего препаратов для лечения гепатитов В и С и ВИЧ, сообщили стороны в сентябре 2019 г. Они вложат в организацию производства в России $5 млн (без указания, в какой пропорции). Главный стимул локализации – сделать препараты более доступными для пациентов, говорит представитель Gilead. Эпидемиологическая ситуация такова, что важно для пациентов именно партнерство с государством в расширении доступности терапии, уточняет он.
Объемы госзакупок для лечения гепатитов растут, говорит представитель Коалиции по готовности к лечению Сергей Головин. В 2018 г. на препараты для лечения гепатита C с учетом региональных закупок выделено 5,3 млрд руб., в первом полугодии 2019 г. только на противовирусные препараты для лечения гепатита С – 3 млрд руб.
Другой производитель – GSK – с 2021 г. планирует начать производить вакцины от ветряной оспы на заводе «Нанолека», а позднее и другие вакцины, сообщали стороны в сентябре. Все вакцины предназначены для национального календаря профилактических прививок, региональных программ иммунизации и для коммерческого рынка. Инвестиции в проект – около 6,5 млрд руб. (включая капзатраты). Минздрав планирует включить прививку от ветрянки в НКПП с 2020 г.
Прививки для страны
Французская Sanofi производит вакцину от пяти детских заболеваний «Пентаксим» на мощностях российского «Нанолека», Pfizer – вакцину против пневмококковых инфекций «Превенар 13» на мощностях «Петровакс фарм». Обе вакцины государство закупает для национального календаря профилактических прививок (НКПП, предписывает, кому и в какие сроки положена бесплатная иммунизация. – «Ведомости&»). «Превенар 13» полностью закрывает потребности отечественного здравоохранения в этой вакцине, произведенный «Нанолеком» «Пентаксим» сможет это делать с 2021 г.
Roche, несмотря на сложности с обинутузумабом, в сентябре 2019 г. объявила о локализации в России двух уникальных лекарств: препарата для лечения первично-прогрессирующего – наиболее быстро инвалидизирующего – типа течения рассеянного склероза окрелизумаб (зарегистрирован в США в марте 2017 г., лечение получили 130 000 человек, продажи в мире в 2018 г. – 2,4 млрд швейцарских франков, это около 156 млрд руб.) и препарата с подкожной формой введения для лечения гемофилии А эмицизумаб (зарегистрирован в США в ноябре 2017 г., лечение получили 5200 человек, продажи в мире за первые три квартала 2019 г. составили 921 млн швейцарских франков, это около 60 млрд руб.).
Оба препарата предназначены для лечения заболеваний, входящих в перечень «12 нозологий», и, чтобы государство смогло начать их закупки, нужно одобрение специальной комиссии Минздрава. Ее заседание намечено на ноябрь.
Рисковать патентом
Другой риск, подстерегающий иностранные компании, – слабая защита интеллектуальной собственности, что важно для владельцев патентов на оригинальные препараты. По данным американского Global Innovation Policy Center, в 2018 г. Россия была на 29-м месте среди 50 стран по уровню защиты прав на интеллектуальную собственность, в российских судах рассматривается 18 дел по защите интеллектуальных прав фармацевтических компаний, говорит Свято.
Немецкая Bayer даже временно приостановила локализацию противоопухолевого препарата «Нексавар», рассказал «Ведомости&» ее представитель. Компания судится с российской «Нативой», которая, как считает истец, вывела на рынок аналог этого препарата до окончания срока действия патента. Первая и апелляционная инстанции отказали истцу, кассация вернула дело на новое рассмотрение – оно назначено на октябрь, говорится в базе суда.
«В нашей стране появились производства с современными технологиями. Но это еще не все. Обеспечение людей современными лекарственными препаратами – вот что такое настоящая локализация», – говорит Шуляк. &
Источник
