Что такое лекарственная кастрация

Содержание

Что такое лекарственная кастрация
Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина
Рак предстательной железы: кастрационная резистентность
Рак простаты: истинно гормонозависимая опухоль
Почти наркотическая зависимость
Скрытая гормональная зависимость
Новые возможности

Что такое лекарственная кастрация

О.И. Братчиков, Е.А. Шумакова, А.П. Хмарук, А.А. Крюков

Андрогенная аблация является основным видом лечения прогрессирующего рака предстательной железы, которым принято считать рак с распространением за пределы капсулы, наличием метастазов в лимфоузлы или рак простаты с отдаленными метастазами (преимущественно в костную систему). Принципы андрогенной аблации многочисленны и предусматривают элиминацию (исключение) или блокаду андрогенов. Среди методов, позволяющих осуществить депривацию — хирургическое удаление яичек; введение эстрогенов кастрационных уровней, действующих по механизму отрицательной обратной связи на гипофиз; дача агонистов лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона (ЛГРГ) и блокада андрогенов антагонистами андрогенных рецепторов.

Операция двустороннего удаления яичек или только паренхимы предусматривает изъятие органа, продуцирующего до 95% тестостерона. Об эффективности проводимой под местной анестезией орхэктомии можно судить через 24 часа, когда низкий кастрационный уровень тестостерона регистрируется наиболее отчетливо.

Существуют, в основном, две методики орхэктомии — полное удаление яичек с придатками путем пересечения семенного канатика у наружного отверстия пахового канала и так называемая субкапсулярная орхэктомия, при которой сохраняется придаток и tunica albuginea. Данная техника операции применяется свыше 50 лет и выгодно отличается от других приемов орхэктомии. Из одного разреза, проводимого горизонтально у корня мошонки, в рану поочередно вывихивается каждое яичко, освобождаемое от покрывающих анатомических образований, затем рассекается белочная оболочка и выворачивается паренхима. Последняя обратной стороной скальпеля тупо зачищается с обеих поверхностей до ножки, где накладывется зажим и паренхима яичка удаляется. Ножка прошивается, рассеченная оболочка сшивается. Остающийся конгломерат создает у пациента ощущение сохранившихся яичек, чем устраняется психологический стресс, который у молодых лиц ассоциируется с утратой сексуальной функции и с большими переживаниями и беспокойствами, наблюдаемыми у 40-60 % кастрированных.

Имеется целый ряд отрицательных моментов билатеральной орхэктомии — снижение мышечной массы тела, остеопороз у 50% на протяжении 3-х лет с повышенным риском костных переломов и снижением уровня гемоглобина на 10%. Помимо таких последствий, хирургическая кастрация индуцирует клинику синдрома возрастного андрогенодефицита, в понятие которого дополнительно включаются приливы жара и сексуальная дисфункция. Абсолютные показания для билатеральной орхэктомии — метастатическая компрессия позвоночника с выраженными болями, метастазы в костных образованиях таза, а также плохая переносимость медикаментозного лечения или отсутствие средств на него.

Линию гипоталамус-гипофиз-яички-надпочечники-предстательная железа, все звенья которой участвуют в выработке тестостерона, можно прервать, помимо кастрации, различными видами антиандрогенной терапии. Проводимое лечение одним из методов оказывается явно недостаточным. D. G. McLeod (2007) показал, что среднее время до начала прогрессирования при любом типе монотерапии составило 12-18 месяцев, а среднее время выживания больных — 24-36 месяцев.

Химическая кастрация, как один из видов такого лечения, позволяет провести простую и максимальную андрогенную блокаду (МАБ). Для этих целей используются аналоги эндогенного ЛГРГ и его агонисты, эффективность которых сравнима с хирургической кастрацией. Одна из особенностей их действия состоит в блокировании рецепторов ЛГРГ в гипофизе, благодаря чему достигается снижение уровня тестостерона спустя 3-4 недели. Несколько иным действием отличаются антиандрогены, которые блокируют андрогенную активность надпочечников, а также ингибируют клеточный рост в простате, что определяет их преимущество перед хирургической кастрацией. Канадские ученые продемонстрировали, что 50% внутрипростатического дигидротестостерона остается после хирургической или лекарственной кастрации. В этой связи применение антиандрогенов, особенно их нестероидных разновидностей, определило новый подход к блокаде адренальных андрогенов.

Источник

Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина

Медикаментозная кастрация в лечении распространённых форм рака предстательной железы (РПЖ). Роль бусерелина.

С.В. Мишугин, А.А. Мордовин, А.А. Грицкевич, И.Г. Русаков.

В России заболеваемость РПЖ в последнее десятилетие стремительно возрастает. В 2012 году зарегистрировано более 29000 новых случаев. В структуре онкологической заболеваемости РПЖ вышел на второе место. Высоким остается и показатель смертности [1].

Несмотря на тенденцию к увеличению выявления больных с локализованной формой РПЖ, у 49,6% первично выявленных больных диагностируются местно-распространенные и метастатические формы [1], а именно эти пациенты чаще всего нуждаются в поликомпонентном лечении [2].

На протяжении многих лет основным направлением в лечении местно-распространенной и метастатической форм РПЖ является гормональная терапия (ГТ) [3]. В основе любой стратегии ГТ лежит принцип андрогенной блокады, которая может быть достигнута путем выключения продукции эндогенного тестостерона [4], а также прекращения андрогенного эффекта, вследствие конкурентного действия лекарственных агентов [5].

Одним из вариантов ГТ является медикаментозная кастрация с применениемагонистов ЛГРГ [6]. Многочисленные исследования показали, что этот вариант лечения не уступает по эффективности хирургической кастрации и имеет ряд преимуществ – обратимый характер гормонального воздействия, возможность проведения интермиттирующей схемы гормонотерапии с регрессией побочных осложнений и реакций на фоне временной отмены препаратов [7,8].

Одним из широко применяемых в клинической практике препаратов этой группы является бусерелин.

Препарат бусерелин заключен в микросферы с различным периодом рассасывания, основу которых представляет биорастворимый сополимер DL молочной и гликолевой кислот. Микросферы в виде водной суспензии вводятся глубоко внутримышечно. После инъекции препарата начинается постепенное высвобождение с поверхности микросфер аналога ЛГРГ, что в течение первых нескольких суток приводит к стимуляции синтеза гонадотропинов, а затем к десенситизации гипофиза и блокаде гипофизарно-гонадной оси. В дальнейшем, микросферы, подвергаясь биодеградации в тканях, медленно высвобождают содержащийся в них аналог ЛГРГ, длительно поддерживая необходимую для десенситизации гипофиза концентрацию препарата в крови[9,10,11] .

С начала декабря 2012 года по декабрь 2013 г на базе Городской больницы №57, ОД№3 г. Москва и Краснодарского краевого онкологического диспансера наблюдались 86 пациентов с РПЖ в возрасте от 58 до 69 лет, принимавших лечение аналогами ЛГРГ. Средний возраст больных 64,2 года.

Всем пациентам до проведения лечения был верифицирован диагноз РПЖ при помощи общеклинических и специальных методов исследования, включающих определение простатспецифического антигена (ПСА) и гистологическую верификацию онкопроцесса, ультразвуковое исследование внутренних органов и трансректальное ультразвуковое исследование предстательной железы, остеосцинтиграфию, рентгенографию органов грудной клетки. По показаниям выполнялась магнитно-резонансная и/или компьютерная томография для уточнения распространения процесса.

У 44 был местно-распространенный РПЖ, у 42 – генерализованный (таблица 1). Больные разделены на две группы с равным количеством пациентов, у которых имелись костные метастазы.

В первой группе (n=45) пациенты получали терапию препаратом Бусерелин-депо, во второй (n=41) – одним из других аналогов ЛГРГ (гозерелин, лейпрорелин, трипторелин). Период лечения препаратами составил не менее 6 месяцев.

Таблица 1. Распределение больных по стадиям заболевания

Источник

Рак предстательной железы: кастрационная резистентность

Раньше пациенты, не отвечающие на андрогендепривационную терапию (АДТ), считались безнадежными: до 2004 г. онкологи не могли предложить ничего, кроме паллиативной помощи митоксантроном. Сейчас, манипулируя гормонами, можно отсрочить использование цитостатиков даже в отношении мужчин с метастатическим раком предстательной железы (РПЖ), который уже не отвечает на гормо нальную терапию и даже доцетаксел… Противоречие? Нет! Просто изменилось представление о гормональной независимости опухоли, и появились препараты, подавляющие синтез тестостерона даже в клетках самой опухоли.

Рак простаты: истинно гормонозависимая опухоль

Аксель Хайденрайх

Профессор, председатель онкоурологической
секции EAU (ESOU), директор Университетской клиники урологии,
Аахен (Германия)

Даже на поздних стадиях на фоне АДТ, хирургической или медикаментозной кастрации РПЖ зависит от андрогенов. «Опухоль резистентна к кастрации, но не к гормонам, – предположил в 2004 г. профессор лондонского Инсти тута исследования рака (The Institute of Cancer Research) Йоханн де Боно (Johann de Bono). – А значит, для лечения РПЖ необходимо блокировать синтез андрогенов в других «источниках», в том числе в самой опухоли». Спустя десятилетие чувствительность даже рецидивирующего кастрационно резистентного РПЖ к андрогенам подтверждена не только эксперимен тальными, но и клиническими данными.

Почти наркотическая зависимость

В 1966 г. «нобелевскими» стали результаты, обнародованные в серии публикаций в 1941 г. Тогда доктор Чарльз Хаггинс (Charles Huggins) со своими учениками Кларенсом В. Ходжесом (Clarence V. Hodges) и Уильямом Уоллесом Скоттом (William Wallace Scott) продемонстрировали связь между эндокринной системой и нормальной работой предстательной железы. Команда Хаггинса сообщила: опухоль простаты регрессирует, если синтез андрогенов заблокировать эстрогенами или провести хирургическую кастрацию.

Регрессия и последующее облегчение боли часто были заметными уже через несколько дней, а иногда и часов после терапии.

Этими работами ученые впервые показали, что манипуляции с гормонами могут быть альтернативой таким «жестким» цитостатикам, как, например, цисплатин или азотистый иприт.

И все же стоит признать, что первые попытки лечить опухоли гормональными «фокусами» датируются позапрошлым веком – периодом до открытия гормонов и описания их физиологической роли. Так, в 1890 г. безрассудно-смелый шотландский хирург Джордж Бэтсон (George Beatson), узнав от местных пастухов, что удаление яичников изменяет вымя и выхолащивает лактационный потенциал коров, удалил яичники 3 пациенткам с раком молочной железы (РМЖ). Эксперимент Бэтсона оказался положительным – доктор отметил регрессию опухолей. Но когда врачи перепроверили новую хирургическую опцию на большей когорте пациенток, то оказалось, что в трети случаев РМЖ никак не откликается на овариэктомию. Только в конце 1960-х годов, работая вместе с Хаггинсом, Элвуд Дженсен (Elwood Jensen) обнаружил, что «хирургичес кая гормонотерапия РМЖ» действенна, если в клетках есть рецепторы к эстрогенам. Избавляясь от них, опухоль молочной железы приобретает гормональную независимость.

С РПЖ ситуация была кардинально противоположной: клетки опухоли даже на поздних стадиях быстро реагировали как на орхидэктомию, так и на медикаментозную кастрацию эстрогенами (диэтилстильбэстрол, ДЭС). «[…] если здоровая предстательная железа просто зависима от тестостерона, то злокачественные клетки простаты почти по-наркотически зависимы от гормона […]» – написал Сиддхартха Мукхерджи (Siddhartha Mukherjee), врач-онколог и автор книги «Биографии рака» (The Emperor of All Maladies/A Biography of Cancer).

Скрытая гормональная зависимость

Более полувека рак, прогрессирующий на фоне подавления синтеза андрогенов яичками, воспринимался как опухоль, нечувствительная к гормональной терапии.

«Несмотря на подавление функции яичек, простата содержит андрогены в количестве, достаточном для активации андрогенных рецепторов, – обратил внимание в 2004 г. Джеймс Л. Молер (James L. Mohler), исследовав ткани простаты при аденоме и рецидиве РПЖ на фоне АДТ. – То есть, рак простаты, прогрессирующий на фоне АДТ, – это не андрогеннезависимая опухоль. А значит, должны появиться лекарства, подавляющие синтез андрогенов в других органах и непо средственно в тканях предстательной железы». Аналогичные результаты и выводы в том же году получила группа Atsushi Mizokami из Kanazawa University.

«Это не гормонально-рефрактерная, а кастрационно-резистентная опухоль, – предположил в том же году проф. Йоханн де Боно. – Даже на фоне проводимой андрогенной депривации опухоль прогрессирует, используя дополнительные и неочевидные источники андрогенов. Опухоль развивается, в том числе за счет самостоятельного синтеза андрогенов».

Термин эволюционировал, изменилось и понимание биологических механизмов развития болезни. Как результат – в арсенале онкоурологов появляются препараты, позволяющие блокировать выработку андрогенов на всех уровнях: в яичках, надпочечниках и клетках самой опухоли. Более того, появляется возможность отсрочить химиотерапию (ХТ) или получить лечение после ХТ.

Новые возможности

«Рано или поздно любой рак простаты становится кастрационно-резистентным, и сейчас мы переживаем волнующее время – появляются препараты, которые действительно могут увеличить продолжительность и качество жизни мужчин с кастрационнорезистентным РПЖ (КРРПЖ), – единогласно признают европейские и американские эксперты. – Нечто подобное около 10 лет назад наблюдалось в отношении пациентов с метастатическим почечно-клеточным раком, перспективы которых также длительное время воспринимались исключительно пессимистично».

Стандартная терапия пациентов с КРРПЖ – это ХТ доцетакселом в комбинации с преднизолоном или преднизоном. Несколько лет назад в арсенале онкоурологов появилось еще 4 препарата – сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon), кабазитаксел (Jevtana, Sanofi), абиратерона ацетат (Zytiga, Janssen) и энзалутамид (Xtandi, Capsules, Medivation, Inc), еще несколько новых молекул находятся на стадиях клинических исследований.

Новые препараты имеют абсолютно разные механизмы действия – от иммуномодуляции до точечного действия на конкретную мишень.

Сипулейцел-Т (Provenge, Dendreon) – вакцина, приготовленная из собственных антигенпрезентирующих клеток пациента. В исследовании ImPACT (Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment), медиана выживаемости в группе сипулейцела-Т составила 25,8; в группе плацебо – 21,7 мес. Данный препарат уже получил соответствующие разрешительные документы как в США, так и в Европе. И в настоящее время на различных этапах R&D находятся еще несколько вакцин, приготовленных как с использованием собственных клеток пациента, так и вирусных или ДНК-векторов. В частности Ipilimumab и PROSTVAC-VF находятся на III стадии клинических испытаний.

Полагаю, что всевозможные варианты иммунотерапии КРРПЖ достаточно перспективны и действительно могут давать пациентам значительный выигрыш, не имея серьезных побочных эффектов. Однако вакцина может быть препаратом выбора при лечении пациентов с хорошим прогнозом – с бессимптомными или мягко выраженными костными метастазами, без висцеральных метастазов и с оценкой функционального статус по Eastern Cooperative Oncology Group не более единицы. «Помимо доступности вакцины значительным остается вопрос ее стоимости», – обращает внимание Европейская ассоциация урологов (ЕАУ), добавляя правки и обновления к рекомендациям по лечению пациентов с КРРПЖ.

Кабазитаксел (Jevtana, Sanofi) стабилизирует микротрубочки и тем самым останавливает митоз – клетки прекращают делиться. Кабазитаксел обладает противоопухолевой активностью в отношении поздних стадий рака. Таковым был вывод по результатам экспериментов с животными с ксенотрансплантированными опухолями человека. Он также активен как в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей, так и нечувствительных к ХТ (в том числе к доцетакселу). Отсутствие «перекрестной резистентности» с доцетакселом и другими таксанами объясняется низким сродством кабазитаксела к P-гликопротеину – основному медиатору резистентности. Трансмембранный P-гликопротеид транспортирует лекарственные препараты из клетки и активно выводит цитостатики; гиперэкспрессия именно этого белка обеспечивает резистентность опухолевых клеток к таксанам и способствует возникновению полирезистентности к противоопухолевым препаратам.

Способность кабазитаксела проникать через ГЭБ, доказанная на этапе преклинических исследований, рассматривается как вероятное преимущество при ведении пациентов с метастазами в мозг.

В исследовании TROPIC пациенты были рандомизированы на 2 группы, которые получали лечение кабазитакселом или митоксантроном. В TROPIC ученые отметили как эффективность препарата, так и его высокую токсичность.

Наиболее распространенная неблагоприятная реакция, приводящая к прекращению лечения кабазитакселом, – это нейтропения. Недавно для оценки риска развития нейтропении ≥ III степени тяжести была разработана прогнос тическая модель: возраст более 75 лет, первый цикл и количество нейтрофилов Средняя оценка:

Источник