Генерики и оригинальные препараты: взгляд фармаколога
На фармацевтическом рынке существуют две основные группы лекарственных средств — оригинальные препараты и генерики (препараты-копии). Их соотношение на рынках разных стран неодинаково, однако в Украине генерический эшелон имеет несомненный перевес. Представить в этом разрезе картину современного украинского рынка помогут данные аналитической системы исследования рынка «PharmXplorer»/«Фармстандарт» компании «Proxima Research» о розничных продажах лекарственных средств (Sale out) за 5 мес 2014 г. (таблица).
| Таблица | Удельный вес препаратов различного рыночного статуса в аптечных продажах за 5 мес 2014 г. («PharmXplorer»/«Фармстандарт») |
| Рыночный статус препаратов | Доля на рынке, % | |
| в натуральном выражении | в денежном выражении | |
| Иммунобиологические | 1 | 3 |
| Оригинальные | 6 | 19 |
| Генерические | 44 | 38 |
| Традиционные | 49 | 40 |
Врачам и пациентам хорошо известно, что генерики дешевле оригинальных препаратов. Но в чем еще заключаются различия между этими препаратами? Для принятия обоснованного решения о замене оригинального лекарственного средства на генерик в каждом конкретном случае врач должен четко представлять, что такое генерик и чем он отличается от оригинального препарата. Рассмотрим этот вопрос на примере глимепирида — перорального антигипергликемического препарата из группы производных сульфонилмочевины третьего поколения. По сравнению с другими производными сульфонилмочевины глимепирид имеет целый ряд преимуществ: быстрое и полное всасывание, возможность использования один раз в сутки, щадящее влияние на β-клетки поджелудочной железы, низкий риск развития гипогликемии, менее выраженное увеличение массы тела.
В Государственном формуляре лекарственных средств Украины за 2014 г. глимеперид представлен оригинальным препаратом Амарил ® («Санофи-Авентис») и 40 генериками (9 препаратов отечественного производства и 31 — зарубежного) [1], что делает выбор оптимального лекарственного средства для каждого конкретного пациента довольно непростой проблемой.
Оригинальный (инновационный) препарат (originalis — первичный, innovative — обновленный) — это лекарственный препарат, который создан на основе новой, впервые синтезированной или полученной из природного сырья субстанции, прошел полный курс доклинических и клинических исследований эффективности и безопасности и защищен патентом на определенный срок [2]. В странах ЕС этот срок составляет 10–15 лет, в России и Украине — 20 лет.
На доклиническом этапе создания оригинального лекарственного средства его фармакологическая активность (по отношению к глимепериду — сахароснижающее действие) и безвредность (последствия для организма однократного и ежедневного приема в течение 1 года, вероятность онкогенного, мутагенного, эмбриотоксического, аллергизирующего действия и др.) углубленно изучается на нескольких видах животных [3]. Затем оригинальный препарат проходит три последовательных фазы клинических исследований на людях. Первая — на здоровых добровольцах (10–20 человек), вторая — на пациентах с соответствующим заболеванием (50–150 пациентов с нетяжелой формой заболевания без сопутствующей патологии), третья — 250–300 больных с различными вариантами течения соответствующего заболевания. Только после успешного прохождения III фазы клинических исследований оригинальный препарат может претендовать на получение разрешения для применения в широкой медицинской практике (разрешение на маркетинг или регистрационное свидетельство).
С этого момента начинается IV фаза исследований — постмаркетинговая. Изучаются особенности применения препарата у пациентов разного пола, возраста, в разнообразных клинических ситуациях. При этом по инициативе производителя особое внимание обращается на активное выявление, сбор и анализ информации о побочном действии лекарственного средства [4]. Эта фаза чрезвычайно важна, так как согласно законам статистики для выявления серьезных побочных явлений, выявляемых с частотой 1:10 000 (что считается относительно частым), исследование необходимо провести не менее чем на 30 тыс. больных. Регистрация же препарата проводится после клинических исследований на меньшем числе пациентов. В реальной жизни новое лекарственное средство принимают больные с сопутствующими заболеваниями, требующими применения других лекарств. При этом возраст больных, взаимодействие препаратов между собой и с пищевыми продуктами могут существенно влиять на эффективность и переносимость препарата. Все эти факторы вносят коррективы в схемы назначения оригинального лекарственного средства, разработанные при проведении I–III фаз клинических исследований.
Генерик (дженерик, генерический препарат, многоисточниковый препарат; англ. Generic) — непатентованный лекарственный препарат, являющийся воспроизведением оригинального препарата, на активный фармацевтический ингредиент (АФИ) которого истек срок патентной защиты [2]. Он может выпускаться любой фармацевтической компанией как под международным непатентованным наименованием, так и коммерческим (торговым) названием.
Термин «генерик» возник в 70-е годы XX в., когда считалось, что препараты-аналоги надо называть родовым (генерическим) именем, в отличие от оригинального лекарственного средства, которое продавалось под специальным торговым названием. Это правило облегчало распознавание оригинального препарата среди множества его копий.
В настоящее время большинство генериков имеют собственное торговое название, что не позволяет отличать их от оригинала. Например, оригинальный препарат глимепирида называется Амарил («Санофи-Авентис»), а генерики, которые теоретически должны называться родовым (генерическим) именем глимепирид, имеют самые разнообразные торговые названия. «Генерическое» имя (международное непатентованное наименование) на украинском фармацевтическом рынке носят только два препарата — производства украинской и индийской фармацевтических компаний.
Согласно существующим требованиям проведение доклинических и клинических исследований для выведения генерика на рынок не требуется. Необходимым условием для признания тождественности генерика оригиналу является доказанная фармацевтическая, биологическая и терапевтическая эквивалентность этих препаратов [5].
Фармацевтическая эквивалентность предполагает, что оригинальное и воспроизведенное лекарственные средства содержат одно и то же АФИ в одинаковом количестве и в одинаковой лекарственной форме, а вспомогательные компоненты (наполнители, красители, особенности покрытия) и технология производства генериков и оригинальных препаратов могут быть совершенно различными [6]. При этом допускается, что содержание АФИ может отличаться в пределах ±5% (в случае глимепирида Фармакопея США разрешает колебания содержания АФИ в таблетках в пределах ±10%) [7].
Большое значение для эквивалентности препаратов имеет явление оптической изомерии. Большинство фармакологически активных веществ существуют в виде нескольких оптических изомеров с одинаковым составом атомов, однако с их различным расположением в пространстве, так что эти изомеры невозможно совместить между собой.
Так, глимепирид существует в виде цис- и транс-формы (в цис-изомерах заместители находятся по одну сторону от плоскости двойной связи, в транс-изомерах — по разные). Гипогликемическим действием обладает транс-форма, а цис-форма является высокотоксичной примесью [8]. По различным технологиям синтеза получают смеси с различным соотношением цис- и транс-изомеров. Определение изомерного состава субстанции на сегодня не выдвигается как требование при регистрации препаратов и эта информация не приводится в инструкциях на лекарственное средство. Однако особенности пространственного строения неизбежно влияют на фармакологическую активность препарата, ведь взаимодействие АФИ с мишенями (рецепторами, ферментами, ионными каналами и т.п.) определяется именно соответствием пространственной структуры АФИ и мишени. Для анализа качества фармацевтического сырья разработаны методики определения стереоизомеров глимеперида, однако в практической деятельности их применяют крайне редко [9, 10, 11].
В процессе создания лекарств не менее значимо, чем оптическая изомерия, явление полиморфизма кристаллов. Полиморфизм — это способность веществ существовать в разных кристаллических структурах. Классический пример полиморфизма — углерод, который имеет две всем известные полиморфные модификации: кубическую (алмаз) и гексагональную (графит). Явление полиморфизма известно и для высокомолекулярных соединений. В результате реакции с хлоридом цинка осажденный инсулин превращается в труднорастворимый комплекс, который в зависимости от рН может быть аморфным или кристаллическим. Так, аморфный цинк-инсулин действует быстро и недолго, кристаллический — всасывается значительно медленнее. Соответственно, оптимальное соотношение в лекарственной форме обоих полиморфных модификаций инсулина обеспечивает сбалансированную концентрацию инсулина в крови пациентов.
На сегодня явление полиморфизма показано для более чем 80% активных фармацевтических ингредиентов, в том числе, для глимепирида [12]. Каждая из известных модификациий является устойчивой и образуется при соответствующих термодинамических условиях в процессе фармацевтического производства действующей субстанции, а в дальнейшем — в процессе производства таблетированной лекарственной формы.
Как уже было сказано выше, существующими требованиями к регистрации лекарственных препаратов допускаются различия между оригинальными и генерическими лекарственными средствами в составе вспомогательных веществ. В то же время фармацевтам хорошо известно, что состав и качество вспомогательных веществ не безразлично для клинической эффективности и безопасности препарата, особенно с учетом того факта, что именно вспомогательные вещества составляют основную массу таблетки. Так, в препаратах глимеперида вспомогательные вещества составляют более 90% массы таблетки [8]. Они влияют на скорость и степень высвобождения АФИ из таблетки, соответственно повышая или снижая его концентрацию в крови, органах и тканях. Вспомогательные вещества также могут изменять время, в течение которого АФИ удерживается в тканях, оказывая пролонгированный эффект, существенно влиять на стабильность препарата при хранении. Например, в состав оригинального глимепирида входит карбоксиметилкрахмал, а в состав ряда генериков — обычный крахмал. Карбоксиметилирование придает крахмалу особые свойства — способность образовывать устойчивые вязкие клейстеры, стабилизировать водные многокомпонентные системы, образовывать легко растворимые в холодной воде пленки, что важно при технологическом процессе производства таблеток и их стабильности при последующем хранении [13, 14]. В экспериментальных исследованиях по разработке пролонгированной лекарственной формы глимеперида показано, что в зависимости от состава матрикса таблетки (синтетические или природные полимеры) степень высвобождения АФИ изменяется на 30% [15].
Скорость и степень высвобождения АФИ существенно зависит также от технологии процесса прессования таблеточной массы (превращения «лекарственного теста» в таблетку). Соответствие технологии производства генериков международным стандартам качества подтверждается сертификатом GMP (Good Manufacturing Practice — надлежащая производственная практика). Сертификат GMP означает, что продукция произведена в строгом соответствии с требуемым химическим составом, в условиях, не допускающих попадания посторонних веществ, а также должным образом упакована, что гарантирует сохранение всех свойств на протяжении срока годности [16].
Аналитическое сравнительное исследование оригинального глимепирида ( Амарил , таблетки 2 мг, производства «Санофи-Авентис») и 23 его генериков разных фирм-производителей, проведенное в Италии, свидетельствует, что 74% генериков не соответствуют оригинальному глимепириду по содержанию АФИ, примесей, растворимости [17]. Аналогичное исследование 18 генериков, производимых в странах Ближнего Востока, позволило признать соответствующими требованиям Британской Фармакопеи только 8 (44%) препаратов [18].
Таким образом, фармацевтическая эквивалентность сама по себе не гарантирует одинакового по силе и длительности фармакологического действия оригинального и генерического препарата и обязательно должна подтверждаться биологической эквивалентностью.
Биологическая эквивалентность предусматривает, что фармацевтически эквивалентные препараты имеют сравнимую биодоступностъ — скорость и степень всасывания действующего вещества в системный кровоток. Биоэквивалентность устанавливается в экспериментальных исследованиях с участием ограниченного количества здоровых добровольцев. При этом, по регламенту ВОЗ и ЕС, допускается различие в показателях биодоступности оригинального препарата и его генерика в пределах ±20% (соответственно, разница между отдельными препаратами может достигать 40%) [19, 20].
Для глимепирида биоэквивалентными считаются препараты, имеющие разницу с оригиналом в интервале 80–125% [21, 22]. Для заболеваний, при которых развитие обострения представляет особую опасность для дальнейшего прогноза, а также в случае необходимости особо точного дозирования эта разница весьма существенна. Кроме того, как уже было сказано, биоэквивалентность изучают при однократном введении препаратов небольшому количеству здоровых лиц, особенности всасывания и распределения лекарственных средств у которых могут иметь различия с больными, особенно при наличии у последних сопутствующей патологии. Именно поэтому наличие биоэквивалентности с высокой степенью вероятности позволяет предполагать (но не гарантирует), что оригинальный и генерический препарат имеют терапевтическую эквивалентность — равную клиническую эффективность и безопасность. Следует также отметить, что до настоящего времени только часть многочисленных генериков глимеперида прошли исследование биоэквивалентности, для других изучение биоэквивалентности только планируется [23]. Что касается терапевтической эквивалентности, то такие исследования во всем мире проводят крайне редко, поэтому, к сожалению, сомнения врачей, равно как и пациентов, в идентичности оригинальных препаратов и генериков в ряде случаев не лишены оснований [24].
Чтобы облегчить врачу выбор препарата, в США существует ежегодно издаваемая «Оранжевая книга», в которой генерическим препаратам, подтвердившим терапевтическую эквивалентность оригиналу, присваивается код А, а препаратам, которые по разным причинам в данный момент нельзя считать терапевтически эквивалентными соответствующим препаратам сравнения, — код В [25]. В Украине подобные нормативные документы пока отсутствуют, что делает адекватный выбор препаратов для взаимозамены проблематичным.
Сегодня в нашей стране накоплен достаточный опыт в области сравнения оригинальных и генерических препаратов. Выявлены как терапевтически эквивалентные оригинальным препаратам генерики, так и генерические препараты, уступающие оригинальным по переносимости или клинической эффективности. В ближайшие годы рынок генерических лекарственных средств будет развиваться, поскольку более дешевые генерики дают возможность доступа к новым высокоэффективным препаратам широких слоев населения с ограниченными экономическими возможностями. Задача врача — в каждом конкретном случае выбрать для пациента оптимальный (с клинических и экономических позиций) препарат среди многочисленных аналогов, содержащих одно и то же действующее вещество.
Источник
