Что такое элиминация лекарственных средств

Лекция 3 элиминация лекарственных средств

Элиминация (лат. elimimo, elimmatum — выносить за порог, удалять) представляет собой удаление лекарственных средств из организма в результате биотрансформации и экскреции.

Лекарственные средства элиминируются только из центральной камеры. Лекарства, находящиеся в периферической камере, предва­рительно транспортируются в центральную камеру, а затем подверга­ются элиминации.

Элиминация лекарственных средств из плазмы крови происходит согласно экспоненциальной кинетике первого порядка — выводится по­стоянная часть от концентрации за единицу времени. При работе сис­тем элиминации в условиях насыщения возникает кинетика нулевого порядка — выводится постоянное количество препарата за единицу вре­мени.

Элиминацию лекарственных средств характеризует ряд фармакокинетических параметров:

• Константа скорости элиминации — часть от концентрации в крови, удаляемая за единицу времени (вычисляется в %);

• Период полуэлиминации — время, за которое концентрация в крови снижается наполовину (Т_1/2);

• Клиренс (англ. clearance — очищение) — объем жидких сред организ­ма, освобождающихся от лекарств в результате их биотрансфор­мации, выведения с желчью и мочой (вычисляется в мл/мин’кг).

Различают печеночный (метаболический, желчный) и почечный клиренсы. Например, у циметидина — противогистаминного средства, применяемого для терапии язвенной болезни, почечный клиренс равен 600 мл/мин, метаболичес­кий — 200 мл/мин, желчный — 10 мл/мин. Клиренс зависит от состояния фермен­тных систем печени и итенсивности печеночного кровотока. Для элиминации препарата с быстрым метаболизмом в печени — местного анестетика лидокаина основное значение имеет печеночный кровоток, для элиминации антипсихоти-ческих средств группы фенотиазина — активность ферментных систем детокси-кации.

При повторном применении лекарственных средств в биофазе циторецепторов создается равновесное состояние, когда количество поступающего пре­парата равно количеству элиминируемого. При равновесном состоянии концен­трация колеблется в небольших пределах, а фармакологические эффекты про­являются в полной мере. Чем короче период полуэлиминации, тем скорее дос­тигается равновесная концентрация, и тем больше разница между максималь­ной и минимальной концентрациями. Обычно равновесное состояние наступает через 3-5 периодов полуэлиминации.

Биотрансформация лекарственных средств

Биотрансформация представляет собой метаболические превра­щения лекарственных средств. В большинстве реакций образуются метаболиты, более полярные, чем исходные лекарственные средства. Полярные метаболиты хуже растворяются в липидах, но обладают вы­сокой растворимостью в воде, меньше подвергаются энтерогепатической циркуляции (выведение с желчью в кишечник и повторное вса­сывание в кровь) и реабсорбции в почечных канальцах. Без биотранс­формации одна терапевтическая доза снотворного средства этаминала могла бы находиться в организме 100 лет.

Эндобиотики подвергаются превращениям под влиянием специ­фических ферментов, осуществляющих метаболизм их эндогенных ана­логов. Ксенобиотики используют для метаболизма ферменты с малой субстратной специфичностью, например, окисляются при участии ци-тохрома Р-450, созданного в эволюции 3,5 миллиарда лет тому назад для инактивации стероидов.

Биотрансформация ксенобиотиков происходит в печени (90-95%), слизистой оболочке тонкого кишечника, почках, легких, коже, крови. Наиболее изучены процессы биотрансформации на мембранах глад­кого эндоплазматического ретикулума (ЭПР) печени. При гомогениза­ции и ультрацентрифугировании клеток канальцы ЭПР разрываются и превращаются в функционально активные фрагменты — микросомы. Реакции биотрансформации протекают также в ядре, цитозоле, митохондриях, плазматической мембране.

Процессы биотрансформации разделяют на 2 фазы. В реакциях первой фазы — метаболической трансформации молекулы лекарствен­ных средств подвергаются окислению, восстановлению или гидроли­зу. Большинство лекарств преобразуется в неактивные метаболиты, но также могут появляться активные и токсические производные (табл. 3.1). Во второй фазе — реакциях конъюгации лекарственные средства присоединяют ковалентной связью полярные фрагменты с образова­нием неактивных продуктов. Для реакций конъюгации необходима за­трата энергии.

Активные метаболиты лекарственных средств

Источник

Элиминация лекарств

Элиминацией лекарств (лат.elimino– выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма.К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление.Реакции восстановления характерны для:

Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂¦R-NH₂

Гидролиз.Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление.Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств:CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семействаCYP1-CYP3 (из них изоформыCYP3A4/3A5 иCYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма.Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фазаI. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

Источник

Элиминация лекарств

Элиминацией лекарств (лат.elimino– выносить за порог) – называют совокупность процессов метаболизма и выведения, которые способствуют удалению активной формы лекарства из организма и снижению его концентрации в плазме крови. Элиминация включает в себя 2 процесса: биотрансформацию (метаболизм) и экскрецию лекарств. Основными органами элиминации являются печень и почки. В печени элиминация протекает путем биотрансформации, а в почках – путем экскреции.

Биотрансформация лекарств. Несинтетические и синтетические реакции метаболизма.

Биотрансформацией (метаболизмом) называют изменение структуры лекарств в результате их химической модификации. Основная направленность процессов метаболизма – перевод лекарств в гидрофильную форму, которая лишена фармакологической активности и способна легко выводиться из организма.

Метаболизм лекарств включает 2 фазы:

I фаза – несинтетические реакции метаболизма.К этой фазе относят окисление, восстановление или гидролиз молекул лекарства. Основная направленность реакций этого типа – лишить ксенобиотик активности.

Восстановление.Реакции восстановления характерны для:

Кетонов, альдегидов и карбоновых кислот. Эти реакции протекают в печени. Таким образом происходит, например, восстановление варфарина.

Нитроредукции ароматических соединений, содержащих нитрогруппу. Данный вид реакций протекает в печени и кишечнике. Таким образом происходит метаболизм метронидазола. R-NO₂¦R-NH₂

Гидролиз.Наиболее характерен для сложных эфиров и замещенных амидов. Протекает в стенке кишечника, печени и крови. Функцию гидролиза эфиров в крови чаще всего осуществляет фермент псевдохолинэстераза (бутирилхолинэстераза), который имеет низкую субстратную специфичность и может гидролизовать любую эфирную связь.

Путем гидролиза протекает метаболизм эналаприла, тестостерона пропионата (эфирный гидролиз), лидокаина (амидный гидролиз).

Окисление.Окисление биологических субстратов – универсальный механизм инактивации ксенобиотиков, который обеспечивают микросомальные ферменты печени. Это группа липофильных белков, сосредоточенная в мембранах эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Основой микросомальной системы ферментов являются 2 энзима: флавопротеин-НАДФ·Н-зависимая цитохром Р₄₅₀редуктаза и гемопротеин цитохром Р₄₅₀.

Схема 6. Цикл микросомального окисления. Пояснения в тексте. Л – лекарственное вещество.

Первоначально, окисленный Р₄₅₀присоединяет лекарственное вещество. Затем, комплекс цитохром-лекарство восстанавливается НАДФ·Н-зависимой редуктазой и присоединяет кислород. Для активации молекулы кислорода НАДФ·Н-зависимая редуктаза повторяет цикл восстановления. На финальном этапе, один из атомов кислорода включается в молекулу воды, а второй – в лекарственное вещество, после чего цитохром регенерирует в исходное состояние.

Цитохром Р₄₅₀является не 1 ферментом, а суперсемейством из более чем 300 изоформ, способных катализировать около 60 типов окислительных реакций, с сотнями потенциальных субстратов. Фактически, цитохромы способны обеспечить окисление не только всех существующих в настоящее время молекул лекарств, но и все лекарства, которые когда-либо еще будут синтезированы.

Молекулы цитохрома Р₄₅₀, которые функционируют в клетках человека могут быть объединены в 17 семейств:CYP1-CYP17. Наибольшую роль в метаболизме лекарств играют первые 3 семействаCYP1-CYP3 (из них изоформыCYP3A4/3A5 иCYP2D6 метаболизируют 75% всех лекарств).

II фаза – синтетические реакции метаболизма.Как правило, эти реакции протекают только после того, как завершиться фазаI. Синтетические реакции метаболизма призваны повысить гидрофильность ксенобиотика. Все реакции этой группы могут быть разделены на 2 вида:

Реакции, в которых активируется конъюгирующее вещество:

Источник

Университет

Чуть больше года назад Всемирная ассамблея здравоохранения приняла глобальную стратегию сектора здравоохранения по вирусному гепатиту до 2021 года. Главная цель кампании — элиминация вирусного гепатита к 2030-му.

Как обстоят дела в Беларуси и что делается для пресечения распространения вируса, рассказали участники тематической пресс-конференции.

Ирина Глинская,
заместитель главврача РЦГЭиОЗ

В разговоре с пациентами мы всегда уточняем эпидемиологический анамнез: где и при каких обстоятельствах они могли заразиться. И все как один говорят, что если бы знали, как себя обезопасить, не заболели бы… Кажется, информации много — и в интернете, и в прессе, но ее все равно не хватает.

Что касается заболеваемости, то энтеральные гепатиты для Беларуси редки (меньше 1 случая на 100 000 населения). В прошлом году зарегистрировано 77 случаев, каждый пятый завозной (после отдыха или командировки). Но так было не всегда: в 1990-х счет шел на тысячи.

Если говорить о парентеральных вирусных гепатитах, то из года в год самый распространенный путь заражения — половой. Примерно 10 % случаев относится к немедицинским манипуляциям, нарушающим целостность кожных и слизистых покровов, — пирсингу, маникюру, татуировкам (обычно такое происходит, если процедуры выполняются в местах, не предназначенных для этого, и без налаженной системы обработки инструментария), до 10 % — к внутривенному потреблению наркотиков.

На бытовой путь заражения приходится до 5 % случаев. Самая эффективная мера профилактики против гепатита В — вакцинация. Однако до 20 % лиц, которые могли бы получить защиту, прививку не делают. А риск инфицирования немалый: по некоторым данным, вирус может жить во внешней среде до полугода. Понять родителей, отказывающихся от прививки, сложно: если ребенок заразится, например, в младенчестве, риск хронизации очень высок.

Всем известные меры профилактики — бутилированная вода, тщательное мытье и термическая обработка продуктов, личная гигиена — не всегда срабатывают из-за пренебрежения.В сезон отпусков это особенно актуально.

Игорь Карпов,
заведующий кафедрой
инфекционных болезней БГМУ, главный внештатный
инфекционист Минздрава

Осенью в Минске пройдет научно-практическая конференция «Современная этиотропная терапия вирусных гепатитов». Эта тема как нельзя актуальна, хотя в мире сегодня акцент делается на неинфекционную патологию.

В последние годы изменилась как структура вирусных гепатитов, так и подходы к диагностике: она стала более точной и доступной. Также доступнее стали препараты.

Еще в 2000 году случаев гепатита А было несколько тысяч. В прошлом — меньше сотни. Стал выше уровень жизни, улучшились санитарно-гигиенические возможности.

Изменилась ситуация и по гепатиту В. В 1996 году началась вакцинация, до этого наблюдалось до 2 000 острых случаев в год. Хронизация процесса наступает в 5–10 % случаев у взрослых, в 50–90 % — у детей. Отсюда и ответ на распространенные вопросы, когда и кого прививать и целесообразно ли это.

В том же 1996-м было зарегистрировано более 48 000 положительных проб на гепатит С. На учете по поводу хронического гепатита С около 33 000 человек. Надо отметить, что препараты стали более эффективными. Есть новая инструкция «Алгоритм лечения вирусного гепатита С лекарственными средствами прямого действия».

Отдельно нужно сказать о самолечении, поскольку наблюдается увлечение фитотерапией: по поводу хронического вирусного гепатита нужно консультироваться только с врачом.

Батыр Бердыклычев,
руководитель странового офиса ВОЗ в Беларуси

В глобальной стратегии сектора здравоохранения по вирусному гепатиту несколько ключевых элементов: это создание надежной информационной системы на основе эпиднадзора, повышение доступности диагностики и лечения. Эти услуги должны предоставляться в рамках общественного здравоохранения, ими должно быть охвачено все население. Также особое внимание уделяется программам финансирования и разработке новых методов диагностики и вакцинации.

Немного статистики: согласно мониторингу 2015 года, хроническим гепатитом В страдали 257 млн человек, гепатитом С — 71 млн. Около 96 % летальных исходов из-за вирусных гепатитов приходится на 2 типа — В и С. Вирусный гепатит стал причиной смерти 1,34 млн человек.

Лишь небольшое число инфицированных проходят тестирование и получают лечение (особенно это касается стран с низким и средним уровнем дохода). В 2015-м прошли исследования с постановкой диагноза только 9 % инфицированных гепатитом В и 20 % зараженных гепатитом С. Лечение получали 8 % больных гепатитом В и 7 % — гепатитом С.

С внедрением высокоактивных препаратов возможно лечение гепатита С в течение 2–3 месяцев. Во многих странах основным барьером для данной терапии становится высокая цена на препараты. Но благодаря тому, что налажено применение дженериков, удалось снизить стоимость лечения до 200 долларов, что делает его вполне доступным.

Светлана Лукашик,
доцент кафедры
инфекционных болезней БГМУ

Препараты прямого противовирусного действия не работают как универсальные иммуномодуляторы, они направлены на блокаду ферментов, необходимых вирусу гепатита С для репликации. Эффективность такой терапии от 95 % до 100 % (в зависимости от генотипа вируса, стадии фиброза и продолжительности заболевания в каждом конкретном случае).

Благодаря этим препаратам мы можем помочь пациентам, которым раньше было затруднительно или невозможно назначить комбинированные интерфероны (при циррозе печени, до и после трансплантации). Сформировалась группа иммуносупрессированных пациентов с репликацией вирусов вне печени. Прямые противовирусные средства эффективны и в этом случае.

Авторы: Виктория Лебедева
Медицинский вестник, 4 августа 2017

Источник