Что такое абсорбция лекарственного вещества
На абсорбцию лекарственного вещества могут влиять химические и физиологические факторы.
Диффузия лекарств через липиды мембран обычно определяет параметры абсорбции препаратов. Большинство лекарств представляют собой небольшие органические молекулы с молекулярной массой менее 1000, диффундирующие через биологические мембраны в незаряженном виде. Это происходит вследствие того, что основным структурным компонентом клеточных мембран служит липидный бислой и незаряженные вещества более растворимы в липидах, чем заряженные. Однако некоторые заряженные молекулы активно транспортируются через мембранный барьер (например, 5-фторурацил и леводопа) специальными молекулами-транспортерами.
Поскольку большинство молекул с малой молекулярной массой представляют собой либо слабые кислоты, либо основания, либо амфотерны по природе, рН среды, в которой растворяется лекарство, будет определять доступную фракцию в неионизированной форме, которая может диффундировать через клеточную мембрану. Величина этой фракции зависит от химической природы лекарства, рКа и местного рН. рКа лекарства — это рН, при котором 50% молекул вещества в растворе ионизированы; этот показатель описывает уравнение Хендерсона-Хассельбаха. Для кислых (НА) лекарств НА Н+ + А», где НА — незаряженная форма, Н+ — протон, А» — анионная форма. Из этого соотношения может быть выведено уравнение: рКа = рН + log (НА/А-). Это равенство позволяет рассчитать соотношение концентраций НА/А» при любом значении рН.
По аналогии для основных (В) молекул ВН+ В + Н+ и рКа = рН + log (BH+/B).
Значение рКа и связанная с ним величина фракций ионизированных или неионизированных молекул для различных лекарств при физиологическом рН 7,4, а также при других величинах рН, показывают, как изменяется ионизированная фракция вместе с рН у кислых и основных лекарств. Следовательно, ионизация кислых лекарств увеличивается с повышением рН (повышение основности среды), тогда как ионизация оенбвных лекарств возрастает вместе со снижением рН (повышение кислотности среды).
Путь введения лекарства может повлиять на скорость его абсорбции. Фракция растворенного лекарства в его неионизированной форме и, следовательно, скорость, но не обязательно величина абсорбции, могут зависеть от рН в месте введения. Например, в желудке, где рН составляет приблизительно 2,0, большинство растворенных кислых лекарств будут неионизированы и, следовательно, способны быстро диффундировать через слизистую оболочку желудка в кровоток. Наоборот, многие основные лекарства будут полностью ионизированы и диффундируют очень медленно.
Диффузия лекарства в неионизированной форме через липидный бислой мембран зависит от молекулярной массы его молекул и растворимости в липидах. Коэффициент диффузии неионизированной молекулы в липидах обратно пропорционален корню квадратному из ее молекулярной массы. Это отношение показывает, что, если не учитывать другие влияния, более мелкие молекулы легче проходят через мембраны, чем более крупные. Однако, поскольку большинство лекарств имеют низкую молекулярную массу, ее величина редко оказывается лимитирующим абсорбцию фактором.
На диффузию через мембраны влияет также растворимость в липидах, которую определяют как коэффициент распределения. Он отражает растворимость вещества в липидах по отношению к его растворимости в воде или в физиологическом буферном растворе. Более высокой растворимости в липидах соответствует более высокая величина коэффициента распределения. Этот коэффициент определяют при меньшей, чем насыщающая, концентрации лекарств в обеих фазах. Чем выше коэффициент распределения, тем быстрее вещество диффундирует через липидную мембрану. Терапевтическое применение различных барбитуратов (средств, угнетающих ЦНС) отражает значение коэффициента распределения. Таким образом:
• тиопентал, имеющий рКа 7,45 и высокий коэффициент распределения (580), используют как кратковременно действующий после инъекции анестетик, поскольку он быстро проникает в ткань мозга и быстро вызывает общую анестезию;
• фенобарбитал со сходной величиной рКа (7,20) и низким коэффициентом распределения (3) применяют для постоянного лечения эпилепсии, но не для наркоза.
Источник
Абсорбция (фармакология) — Absorption (pharmacology)
Абсорбция — это путь лекарственного средства от места введения к месту действия.
Препарат путешествует каким-либо способом введения ( пероральным , местно-кожным и т. Д.) В выбранной лекарственной форме (например, в таблетках , капсулах или в растворе ). Абсорбция некоторыми другими путями, такими как внутривенная терапия , внутримышечная инъекция , энтеральное питание , еще более проста, и существует меньшая вариабельность абсорбции, а биодоступность часто составляет около 100%. Внутрисосудистое введение не приводит к абсорбции и потери лекарственного средства. Самый быстрый путь всасывания — вдыхание .
Абсорбция является основным направлением разработки лекарств и медицинской химии , поскольку лекарство должно абсорбироваться до того, как могут проявиться какие-либо лечебные эффекты. Более того, фармакокинетический профиль лекарственного средства можно легко и значительно изменить путем корректировки факторов, влияющих на абсорбцию.
СОДЕРЖАНИЕ
Растворение
Чаще всего таблетка попадает в желудок через пищевод .
Скорость растворения является ключевой целью для контроля продолжительности действия лекарственного средства, и поэтому могут быть доступны несколько лекарственных форм, содержащих один и тот же активный ингредиент, различающиеся только скоростью растворения. Если лекарство поставляется в форме, которая трудно растворяется, оно может высвобождаться более постепенно и действовать дольше. Более длительная продолжительность действия может улучшить соблюдение режима лечения, поскольку лекарство не придется принимать так часто. Кроме того, лекарственные формы с медленным высвобождением могут поддерживать концентрации в приемлемом терапевтическом диапазоне в течение длительного периода времени, тогда как лекарственные формы с быстрым высвобождением могут иметь более резкие пики и спады концентрации в сыворотке.
Скорость растворения описывается уравнением Нойеса-Уитни, как показано ниже:
d W d т знак равно D А ( C s — C ) L <\ displaystyle <\ frac
- d W d т <\ displaystyle <\ frac
- >>
скорость растворения. - >>
- A — площадь поверхности твердого тела.
- C — концентрация твердого вещества в основной среде растворения.
- C s <\ displaystyle C_
>— концентрация твердого тела в диффузионном слое, окружающем твердое тело. - D — коэффициент диффузии .
- L — толщина диффузионного слоя .
Как можно заключить из уравнения Нойеса-Уитни, скорость растворения может быть изменена, прежде всего, путем изменения площади поверхности твердого вещества, путем изменения размера частиц (например, с помощью микронизации ). Для многих лекарств уменьшение размера частиц приводит к уменьшению дозы, необходимой для достижения того же терапевтического эффекта. Уменьшение размера частиц увеличивает удельную поверхность и скорость растворения и не влияет на растворимость.
Скорость растворения также может быть изменена путем выбора подходящего полиморфа соединения. Различные полиморфы имеют разные характеристики растворимости и скорости растворения. В частности, кристаллические формы растворяются медленнее, чем аморфные формы, поскольку им требуется больше энергии, чтобы покинуть решетку во время растворения. Самый стабильный кристаллический полиморф имеет самую низкую скорость растворения. Растворение безводной и водной форм лекарства также различается. Безводные формы часто растворяются быстрее, но иногда менее растворимы.
Этерификация также используется для контроля растворимости. Например, сложные эфиры стеарата и эстоловой кислоты снижают растворимость в желудочной жидкости . Позже эстеразы в стенке желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и крови гидролизуют эти эфиры с высвобождением исходного лекарственного средства.
Покрытия на таблетке или грануле могут действовать как барьеры, снижающие скорость растворения. Покрытия также могут использоваться для контроля места растворения. Например, кишечные покрытия растворяются только в основной среде кишечника .
Лекарства, находящиеся в растворе, не нужно растворять перед абсорбцией.
Жирорастворимые препараты всасываются быстрее, чем водорастворимые.
Ионизация
Желудочно — кишечный тракт выстлан эпителиальными клетками . Лекарства должны проходить через эти клетки или проникать в них, чтобы они всасывались в кровоток . Клеточные мембраны могут служить барьером для некоторых лекарств. По сути, они представляют собой липидные бислои, образующие полупроницаемые мембраны . Чистые липидные бислои обычно проницаемы только для небольших незаряженных растворенных веществ. Следовательно, ионизированная молекула или нет, будет влиять на ее поглощение, поскольку ионные молекулы заряжены. Растворимость благоприятствует заряженным видам, а проницаемость благоприятствует нейтральным видам. Некоторые молекулы имеют специальные обменные белки и каналы для облегчения движения из просвета в кровоток.
Ионы не могут пассивно диффундировать через желудочно-кишечный тракт, потому что мембрана эпителиальных клеток состоит из фосфолипидного бислоя , состоящего из двух слоев фосфолипидов, в которых заряженные гидрофильные головки обращены наружу, а незаряженные цепи гидрофобных жирных кислот находятся в середине слоя. Цепи жирных кислот отталкивают ионизированные заряженные молекулы. Это означает, что ионизированные молекулы не могут проходить через кишечную мембрану и абсорбироваться.
Уравнение Хендерсона-Хассельбаха предлагает способ определения доли вещества, которое ионизируется при заданном pH. В желудке препараты слабых кислот (например, аспирин ) будут присутствовать в основном в неионогенной форме, а слабые основания — в ионной форме. Поскольку неионные разновидности легче диффундируют через клеточные мембраны , слабые кислоты будут иметь более высокую абсорбцию в высококислотном желудке .
Однако обратное верно для основной среды кишечника — слабые основания (такие как кофеин ) будут легче диффундировать, так как они будут неионными.
Этот аспект абсорбции был нацелен на химиков-медиков. Например, они могут выбрать аналог, который, скорее всего, будет в неионной форме. Кроме того, химики могут разработать пролекарства соединения — эти химические варианты могут легче абсорбироваться, а затем метаболизироваться организмом в активное соединение. Однако изменение структуры молекулы менее предсказуемо, чем изменение свойств растворения, поскольку изменения в химической структуре могут повлиять на фармакодинамические свойства лекарства.
Растворимость и проницаемость кандидата в лекарство — важные физико-химические свойства, которые ученый хочет узнать как можно раньше.
Прочие факторы
Поглощение также варьируется в зависимости от биоактивности, резонанса, индуктивного эффекта, изостеризма, био-изостеризма и других факторов.
Типы абсорбции в фармакокинетике включают следующее:
- Мгновенное всасывание: всасывание почти мгновенное. Типичным примером является внутривенная болюсная инъекция .
- Поглощение нулевого порядка: скорость поглощения постоянна. Типичный пример — непрерывная внутривенная инфузия .
- Абсорбция первого порядка: скорость абсорбции пропорциональна количеству лекарственного средства, которое остается абсорбироваться. Типичные примеры включают типичные случаи перорального введения , подкожной инъекции и внутримышечной инъекции .
Источник
Абсорбция и способы введения лекарства
Внутривенный (в/в) способ, а также редко внутриартериальный применяют при введении препаратов, не всасывающихся в кишечнике или обладающих сильным раздражающим свойством на его слизистую; препараты, быстро разрушающиеся (с периодом полувыведения в несколько минут), которые можно вводить длительно путем инфузии, обеспечивая тем самым их стабильную концентрацию в крови. Таким способом достигается немедленный эффект; причем 100% введенного лекарства, попадая в системное кровообращение, достигает тканей и рецепторов. Этот способ позволяет дозировать поступление лекарства, облегчает введение больших объёмов и раздражающих слизистую веществ, если они растворимы в воде и не оказывают повреждающего действия на эндотелий сосудов. Однако при таком способе введения лекарств увеличен риск побочных эффектов. Лекарства вводят либо болюсом, либо с помощью медленной инфузии. Такой способ введения непригоден для масляных или нерастворимых в воде лекарств.
Подкожный (п/к) способ обеспечивает быструю абсорбцию из водных растворов немедленную из некоторых, в основном, масляных растворов. Иногда п/к вводят нерастворимые суспензии или имплантируют твердые таблетки. Нельзя вводить п/к большие объёмы лекарств, а также раздражающие вещества. Абсорбция снижается при недостаточности периферического кровообращения. Повторные инъекции в одно и то же место могут привести к липоатрофии и неравномерной абсорбции (например, при п/к инъекции инсулина).
Внутримышечный (в/м) способ обеспечивает абсорбцию почти так же, как и при п/к введении. Способ пригоден для введения умеренных объёмов масляных растворов и некоторых раздражающих веществ.
Приём внутрь приводит к колебаниям величины абсорбции в зависимости от многих факторов: приём пищи; одновременный приём других препаратов, усиливающих перистальтику; разрушение препарата в кишечнике; задержка препарата в пищеводе при приёме его в положении лежа с небольшим количеством воды, тогда как надо принимать лекарства внутрь только в положении сидя и запивать 3-4 глотками воды. В результате этого даже в портальную систему , а затем и в системное кровообращение поступает лишь какая-то часть лекарства, принятого внутрь.
Важное значение имеет при этом механизм «кишечно-печеночной циркуляции» лекарства (повторная реабсорбция того же лекарства из кишечника). Лекарственное вещество, попадая в печень, образует конъюгаты, например с глюкуроновой кислотой, и в таком виде экскретируется с желчью в просвет кишечника. Будучи ионизированным соединением, этот конъюгат в просвете кишечника подвергается действию ферментов и бактерий, которые разрушают конъюгат и тем самым высвобождают из него свободное лекарство. После этого лекарственное вещество вновь всасывается через слизистую кишечника, после чего повторно абсорбируется (рсабсорбцпя) через слизистую кишечника и опять попадает в печень, где цикл повторяется с образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой и т. д. При таких повторных циркуляциях лекарственное вещество каждый раз частично мстаболизируется и постепенно в виде метаболитов выводится с фекалиями. И все же такой механизм «кишечно-печеночной циркуляции» способен более длительно поддерживать эффект ряда препаратов (индометацин и др.).
Способ приёма лекарства внутрь наиболее удобный, относительно безопасный и экономичный. Однако при таком способе требуется активное участие больного в соблюдении режима частоты приёма назначенной дозы лекарства, притом часто нескольких лекарств одновременно. Абсорбция лекарства бывает неполной и нестабильной, если лекарство плохо растворимо и медленно абсорбируется. Она также зависит от времени прохождения через желудочно-кишечный тракт.
Приём пищи может повлиять:
на растворимость и абсорбцию препаратов, что приводит к повышению биоусвояемости ряда препаратов (пропранолол, метопролол, гидралазин, фенитоин, спиронолактон и др.) или к задержке абсорбции других препаратов (дигоксин, фуросемид, ацетилсалициловая кислота и др.);
на «эффект первого прохождения лекарства через печень»;
на скорость элиминации (выведения из организма) лекарства. Например, богатая белком пища повышает, а богатая углеводами понижает скорость элиминации эуфиллина.
Сублингвальный (с/л) метод приёма может привести к более высокой абсорбции лекарства через слизистую рта и к более высокой концентрации препарата в крови, по сравнению с этими параметрами при приёме внутрь по следующим причинам:
большая часть лекарства при с/л приёме не проходит через печень и не метаболизируется в ней; не разрушается секретами желудочно-кишечного тракта; не связывается в нем составом пищи. Однако таким способом нельзя принимать лекарства неприятного вкуса или запаха, а также раздражающие слизистую оболочку или быстро разрушающиеся в полости рта. С/л приём в принципе возможен для нитроглицерина, нифедипина (предварительно разжевывая обычную таблетку; при этом абсорбция, по-видимому, осуществляется дистальнее, а не в полости рта), морфина, атропина, стрихнина, строфантина, а также, возможно, стероидных препаратов, гепарина и некоторых ферментов. Однако некоторые из указанных лекарств, к сожалению, либо обладают нежелательными органолептическими свойствами, либо быстро разрушаются в полости рта.
Буккальный метод приёма, или аппликация лекарства на слизистую оболочку полости рта, отличается от с/л приёма тем, что специальную лекарственную форму, например полимерную пленку (пластинку) с нитроглицерином (тринитролонг) или с изосорбида динитратом (динитросорбилонг) наносят на определенные участки слизистой рта (см. подробно в гл. II), где благодаря адгезивным свойствам она фиксируется на участке слизистой. При последующем медленном «рассасывании» лекарственной пленки быстро начинается абсорбция лекарства через слизистую полости рта непосредственно в системное кровообращение, минуя печень и неизбежный в этом органе метаболизм при первом прохождении. Положительные стороны способа, а также его ограничения подобны таковым для способа с/л приёма лекарств. Однако в отличие от с/л приёма этот способ может быть использован для пролонгирования действия лекарств, например нитроглицерина и изосорбида динитрата, а также, возможно для замены парентерального введения некоторых лекарств, в частности нитратов.
Ингаляционный способ позволяет некоторым сердечно-сосудистым средствам, например нитроглицерину, значительно быстрее абсорбироваться через слизистую полости рта, чем при с/л приёме. Этот способ больше всего пригоден для введения аэрозолей и порошков в бронхи при бронхолегочных заболеваниях для достижения в них высоких концентраций препарата. Однако сердечно-сосудистые препараты в виде аэрозолей, напротив, не должны попадать в бронхи из-за угрозы нежелательной резкой гипотонии при таком введении, например нитратов. Поэтому при их применении следует задержать дыхание, а струю лекарства направлять в сторону щеки или под язык. С экологической точки зрения неприемлемы аэрозоли с фреоном. Ингаляционный способ введения лекарств намного дороже с/л способа приёма, например нитроглицерина или изосорбида динитрата. При этом способе не исключена опасность передозировки препарата при быстрых повторных нажатиях клапана, а также попадания аэрозоля или порошка в помещение, где могут находиться люди, которым противопоказаны препараты подобного рода.
Трансдермальный (накожный) способ введения через неповрежденную кожу приемлем для небольшого числа лекарств. Абсорбция при таком способе пропорциональна растворимости лекарства в липидах, так как эпидермис представляет собой липоидный барьер. Она также зависит от площади аппликации трансдермальной формы в виде пластыря, диска или менее современной формы в виде мази. Этот способ применения нитроглицерина в настоящее время не столь популярен, как в 80-х годах, из-за нестабильности абсорбции, а также местного раздражающего действия и повышенной частоты развития толерантности (и даже тахифилаксии) к нитратам.
Ректальный способ применяют у больных с рвотой, в бессознательном состоянии, при застойных явлениях в области желудочно-кишечного тракта. После абсорбции в прямой кишке лекарство поступает в системное кровообращение, минуя печень.
Однако при таком приёме абсорбция лекарств нерегулярная и неполная, а многие препараты вызывают раздражение слизистой прямой кишки.
Связывание лекарственных веществ с белками крови и тканей.
Многие лекарственные вещества обладают выраженным физико-химическим сродством к различным белкам плазмы крови, прежде всего к альбумину. Связывание лекарственных веществ с белками плазмы приводит к снижению их концентрации в тканях и месте действия, так как только свободный (несвязанный) препарат проходит через мембраны.
Вещество, находящееся в комплексе с белком, лишено специфической активности. Свободная и связанная части лекарственного средства находятся в состоянии динамического равновесия. Иногда лекарственные вещества накапливаются в тканях в больших концентрациях, чем можно было бы ожидать, исходя из диффузионного равновесия. Этот эффект зависит от градиента рН, связывания лекарственного средства с внутриклеточными элементами и его распределения в жировой ткани. Клиническое значение имеют случаи, когда с белками крови связывается более 90% лекарственного вещества.
Нарушение связывания лекарственных веществ наблюдается при снижении концентрации альбуминов в крови (гипоальбуминемия) и связывающей способности белков крови при некоторых заболеваниях печени и почек. Даже снижение уровня альбуминов в крови до 30 г/л (в норме 33-55 г/л) может привести к значительному повышению содержания свободной фракции фенитоина. Клинически значимое увеличение уровня свободной фракции фуросемида происходит при снижении количества альбумина до 20 г/л.
Источник
