Эффективные стратегии лечения рецидивирующей и персистирующей инфекции, вызванной Clostridium difficile
Инфекция, вызванная Clostridium difficile, является основной причиной развития антибиотик-ассоциированной диареи. Клинические проявления данных заболеваний могут варьировать от умеренно выраженного диарейного синдрома до токсического мегаколона, перфорации кишечника, септического шока и даже летального исхода. В течение последних десятилетий наблюдается тенденция к широкому распространению высоковирулентных штаммов Clostridium difficile. Кроме того, возрастает общая частота встречаемости инфекции, вызванной Clostridium difficile, особенно среди пациентов пожилого и старческого возраста. Все это в совокупности повлекло за собой рост частоты рецидивов антибиотико-ассоциированной диареи, которые гораздо труднее поддаются лечению. В данном обзоре внимание было сосредоточено на рецидивах заболевания и подходах к его лечению.
Поиск информации осуществлялся в базе данных MEDLINE с введением в строку поиска следующих комбинаций слов: Clostridium difficile, Clostridium difficile infection (инфекция, вызванная C. difficile), recurrent Clostridium difficile infection (рецидивирующая инфекция, вызванная C. difficile).
Были получены следующие результаты. Режимы антибиотикотерапии при первом рецидиве и при первом эпизоде инфекции совпадают: метронидазол 500 мг каждые 8 часов в течение 10-14 дней является препаратом выбора при более доброкачественном течении заболевания, в то время как в случае тяжёлого течения заболевания назначается ванкомицин 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней.
Метронидазол не следует использовать для лечения последующих рецидивов инфекции по причине его нейро- и гепатотоксичности. В случае повторного рецидива инфекции должен назначаться курс ванкомицина внутрь с постепенной его отменой: 125 мг каждые 6 часов в течение 10-14 дней, 125 мг каждые 12 часов в течение 7 дней, 125 мг каждые 24 часа в течение 7 дней, 125 мг каждые 48-72 часа в течение 2-8 недель. Альтернативами представленным режимам антибиотикотерапии могут служить рифаксимин, нитазоксанидин, пробиотики и иммуноглобулин внутривенно. Препарат фидаксомицин, недавно получивший одобрение FDA, также может использоваться в лечении антибиотик-ассоциированной диареи. Использование моноклональных антител к токсину C. difficile как эффективный способ борьбы с инфекцией находится на этапе разработки.
Лечение рецидивов инфекции, вызванной Clostridium difficile, остается актуальным вопросом и перспективным направлением дальнейших исследований. Вследствие нехватки высококачественных и крупномасштабных исследований рекомендации по лечению инфекции, вызванной Clostridium difficile, базируются на мнении экспертов. Метронидазол и ванкомицин остаются основами лечения как первого эпизода заболевания, так и первого его рецидива. В отношении повторных рецидивов рекомендуется курс ванкомицина с постепенной его отменой. В отношении вопроса ведения пациентов с повторными рецидивами инфекции существует множество способов лечения, при этом единого, унифицированного подхода до сих пор не разработано. Вместе с тем создаваемые новые препараты (фидаксимицин) и методы лечения (моноклональные антитела к этиологически значимому токсину) являются многообещающими и перспективными способами борьбы с инфекцией, вызванной Clostridium difficile.
Best Strategies in Recurrent or Persistent Clostridium difficile Infection
Surg Infect (Larchmt). 2011 Jul 18.
Clostridium difficile, инфекция, рецидив, метронидазол, ванкомицин, фидаксимицин, моноклональные антитела, токсин Clostridium difficile, антибиотик-ассоциированная диарея
Источник
Клостридии. Всегда рядом, всегда начеку
Ботулизм, столбняк, газовая гангрена… Об этих заболеваниях наслышаны если не все, то очень многие люди. Но если от столбняка существуют вакцины, например АКДС (адсорбированная коклюшно-дифтерийно-столбнячная сыворотка), то от псевдомембранозного колита, некротического энтерита, ботулизма или газовой гангрены таких вакцин нет. А вызываются все эти заболевания бактериями рода Clostridium.
Одним из наиболее распространенных видов клостридий является Clostridium difficile. Ее высевают из почвы, воды (в том числе и морской). Благодаря возможности образовывать эндоспоры (покрываться оболочкой и переживать неблагоприятный период в состоянии своеобразной «спячки») этот вид может длительно, до двух месяцев, сохраняться во внешней среде. Более того, в состоянии эндоспоры клостридия диффициле выдерживает даже кипячение. Чувствительность к антибиотикам у Clostridium difficile от природы очень низкая, поэтому лечение посредством антибиотикотерапии зачастую терпит фиаско.
Clostridium difficile входит в нормофлору (является представителем нормального микробного состава) желудочно-кишечного тракта, обитая преимущественно в толстом кишечнике. Хотя отдельные его представители встречаются и во рту, и в тонком отделе кишечника, и во влагалище у женщин. Чаще всего Clostridium difficile обнаруживается в кишечнике новорожденных (около половины младенцев), а из детей старше 2 лет и взрослых каждый 10 является обладателем этой бактерии.
Clostridium difficile вызывает такие заболевания как псевдомембранозный колит и антибиотикоассоциированные диареи. Патогенные (болезнетворные) свойства этой клостридии обусловлены выделением токсинов А и В, а также белка, угнетающего перистальтику (сократительную функцию) кишечника.
Антибиотикодиссоциированные диареи (сокращенно – ААД) могут вызываться не только клостридией дифициле, а и множеством других микроорганизмов (сальмонеллами, кандидами, клостридией перфрингенс, золотистым стафилококком, клебсиеллой). Этот вид диарей является наиболее частой внутрибольничной инфекцией и связана такая тенденция с тем, что в больницах, во-первых, концентрируется большая масса больных и здоровых людей. А во-вторых, здесь используется множество антибиотиков и дезинфицирующих средств, которые способствуют образованию генераций (поколений) микроорганизмов, устойчивых к антибиотикам. Поэтому в мире ежегодно регистрируется около миллиона случаев ААД. Возникновение антибиотикоассоциированных диарей связано с тем, что антимикробные препараты подавляют как патогенную, так и нормальную микрофлору. Даже однократный прием антибиотиков широкого спектра действия может послужить причиной развития ААД.
Клостридии
Несмотря на это, дети младенческого возраста практически не болеют антибиотикоассоциированными диареями, вызываемыми клостридией диффициле. Связано это с тем, что дети получают с материнским молоком достаточно иммунных факторов, которые могут сдерживать размножение Clostridium difficile. Более того, в младенческом организме нет такого количества сопутствующей условно-патогенной микрофлоры, которая ослабляет иммунитет.
Антибиотикозависимые диареи могут иметь разную симптоматику и течение: от легкой диареи до тяжелейшего псевдомембранозного энтероколита (ПМК). Последний чаще всего вызывается именно клостридией диффициле.
В процессе течения заболевания отмечаются следующие симптомы:
- частый и обильный водянистый понос, при котором наблюдаются иногда кровянистые, слизистые и гнойные включения;
- лихорадка с высокой температурой (до 40°С);
- боли в животе, которые могут быть как постоянными, так и «схваткообразными».
При отсутствии лечения количество смертельных случаев составляет до 30 %.
Характерная особенность болезней, вызванных Clostridium difficile, является то, что около четверти случаев через время повторяются (рецидив заболевания). Причиной этого явления становятся споры клостридий, которые переживают период лечения, либо повторное заражение. Как правило, после лечения больные выздоравливают, или чувствуют себя значительно лучше, но спустя несколько дней (от 3 до 7) развивается рецидив.
Еще одна клостридия, которая может вызывать такие болезни желудочно-кишечного тракта, как пищевые токсикоинфекции и некротический энтерит, – Clostridium perfringens.
Некротический энтерит характеризуется формированием язв и эрозий и деструктивными (разрушающими) изменениями в слизистой оболочке. Первым симптомом заболевания является возникновение участков геморрагического некроза в начальных отделах тощей кишки. Эти участки имеют красный цвет. Наблюдается также сужение просвета кишечника в месте воспаления, за счет отечности стенки. Происходит тромбоз (закупорка) мелких кровеносных сосудов (артериол). У больного отмечаются озноб и лихорадка, рвота и кровавый пенистый понос.
Clostridium perfringens производит ферменты, расщепляющие белки (протеиназа), коллаген (коллагеназа), гиалуроновую кислоту (гиалуронидаза).
Гангрена, вызываемся Клостридией
Синтезируют протеиназы, лецитиназу, коллагеназу, гиалуронидазу и другие ферменты агрессивности. Клостридия перфрингенс производит также токсины, среди которых есть растворяющие эритроциты (гемолитические), в частности, ?-токсин, а также белки, способные образовывать отверстия в мембранах клеток кишечника и таким образом вызывать обезвоживание клеток и выход ионов калия.
Профилактика заболеваний, причиной которых являются клостридии, в первую очередь заключается в соблюдении санитарно-гигиенических норм и правил: мытье и ошпаривание овощей и фруктов; длительная термическая обработка. Но немаловажным является также нормализация микрофлоры и укрепление иммунитета. Причем, как в процессе лечения, так и в процессе предупреждения этих болезней. Ограниченное и строго подконтрольное врачам применение антибиотиков, отказ от самолечения также очень важны для профилактики возникновения АДД и других болезней, связанных с клостридиями.
Источник
Clostridium difficile
Разговор о клостридиях был бы неполным без самого внутрибольничного представителя оных — Clostridium difficile.
Автор: Трубачева Е.С., врач – клинический фармаколог
Разговор о клостридиях был бы неполным без самого внутрибольничного представителя оных — Clostridium difficile. К тому же сейчас самый подходящий случай о нем вспомнить, так как всевозможные схемы, в том числе и антибактериальной терапии, в лечении вирусных пневмоний, вызванных SARS-CoV-2, в перепрофилированных больницах могли еще сильнее натренировать внутрибольничную микрофлору, в состав которой и входит вышеупомянутая клостридия.
В настоящее время токсигенные штаммы C.difficile рассматриваются как однозначные возбудители внутрибольничных инфекций. То есть вызываемый ими псевдомембранозный колит является заболеванием, связанным с оказанием медицинской помощи, то есть ятрогенным. А все мы знаем, как Следственный Комитет к этому относится и, что самое главное, останавливаться не собирается (согласно последнему интервью председателя СК А. Бастрыкина). Поэтому необходимо максимально подробно разораться, как данное заболевание вызывается, что его провоцирует и как этого если не избежать, то максимально эффективно пролечить. Об этом и будет нынешний разговор.
Микробиологические аспекты
C.difficile, как и остальные клинически значимые клостридии, является строгим анаэробом. Основным поражающим фактором для нее, так же как и для остальных клостридий, являются токсины, и так же, как и другие клостридии, C.difficile умеет образовывать споры. Заболевание, вызываемое токсигенной C.difficile, именуется псевдомембранозным колитом.
Теперь отметим частности:
- C.difficile широко распространены в природе — в естественных водоемах, почве, бассейнах, но они не обладают свойствами вырабатывать токсины и потому не имеют клинического значения.
- У C.difficile имеются природные антагонисты, которые могут и подавляют ее бесконтрольное размножение в толстом кишечнике. К таким антагонистам относятся энтерококки, лактобактерии, бифидобактерии, неспорогенные анаэробы и — внезапно — синегнойные палочки. До тех пор, пока эта флора цела, никаких проблем C.difficile не доставит.
- Если антагонисты по какой-либо причине погибли или их количество резко уменьшилось, то C.difficile получает селективное преимущество и помимо бурного размножения начинается не менее бурное токсинообразование. К клинически значимым токсинам C.difficile относятся энтеротоксин А и цитотоксин В, которые относятся к семейству «больших токсинов клостридий». Причем надо иметь в виду, что токсины работают исключительно в паре, и C.difficile, не обладающая полным набором оных, не может вызвать классический псевдомембранозный колит (ПМК).
- Отдельно стоит отметить феномен, который касается новорожденных и детей до одного года. В кишечниках до 70% совершенно здоровых детей могут быть обнаружены C.difficile, причем продуцирующие токсин А и при этом не вызывающие абсолютно никакой клиники, хотя на них и пытаются иной раз повесить «внезапную смерть новорожденных». Но до тех пор, пока нет никакой клиники, этот феномен должен рассматриваться как здоровое носительство, тем более что к концу первого года жизни уровень носительства опускается до 9%, а дальше становится одинаковым со взрослой популяцией — не более 3%. Почему не развивается заболевание? Считается, что это связано с незрелостью рецепторного аппарата кишечника, и он просто «не видит» токсин, а потому и не реагирует.
Эпидемиологические аспекты
Основным источником токсигенных C.difficile является либо больной, либо здоровый носитель. Путь распространения — фекально-оральный либо контактный. Так как споры C.difficile благополучно сохраняются до 180 суток, то некоторые вспышки могут происходить без видимо определяемого источника — достаточно плохо убранных туалетных помещений стационаров, а также давно или неправильно обработанных матрасов. Кроме того, если вдруг в отделении оказался бессимптомный носитель C.difficile из числа медицинского персонала, а остальные не особенно привыкли мыть руки, то эти самые споры будет разносить каждый второй сотрудник уже не отделения, а всей больницы — на руках, халатах, смартфонах, рассаживая ее по столам, перилам и клавиатурам, совершенно бессимптомно для себя, но с катастрофическими последствиями для больных.
Почему именно стационары? Потому что именно здесь используется самое большое количество антибактериальных препаратов, в том числе не всегда обоснованно, и C.difficile может получить селективное преимущество ввиду уменьшения количества бактерий-антагонистов, ранее сдерживавших ее размножение и токсиновыделение.
В каких отделениях чаще всего возможны случаи (или даже целые вспышки) псевдомебранозных колитов?
- Отделения реанимации и интенсивной терапии из-за максимального использования антибактериальной терапии
- Хирургические отделения практически любого профиля
- Ожоговые отделения
- Онкологические отделения, использующие химиотерапевтические препараты
Поэтому если ваш пациент в течение недавнего прошлого оказывался по какой-либо причине в одном из таких отделений, то надо иметь в виду риск возможного носительства токсигенных C.difficile и развития ПМК в случае назначения антибиотиков.
Какие антибиотики чаще всего провоцируют рост количества тоскигенных C.difficile и развитие псевдомембранозного колита?
- Высокий риск демонстрируют клиндамицин, цефалоспорины третьей генерации (самый опасный — цефтриаксон, особенно в высоких дозировках), фторхинолоны
- Средний риск отмечается при использовании пенициллинов и цефалоспоринов с узким спектром (таких как цефтазидим), карбапенемов, макролидов, ко-тримоксазола
- Низким риском обладают метронидазол, тетрациклины, ванкомицин, аминогликозиды
- Риск отсутствует при использовании сульфаниламидов, нитрофурантоина и фосфомицина
Проще говоря, то, что выбивает из толстой кишки основных конкурентов C.difficile, то и обеспечивает высокие риски развития ПМК. Но, помимо антибиотиков, ПМК провоцируют и цитостатические препараты, такие, как, например, препараты платины и метотрексат.
Какие пациенты подвергаются риску заражения токсигенной C.difficile и развитию ПМК? Чаще всего это изначально тяжелые пациенты с ожогами, после операций на толстом кишечнике, пациенты с почечной недостаточностью и любые пациенты, находящиеся в отделениях реанимации и интенсивной терапии. А пациенты с ВИЧ почему-то показывают статистику, аналогичную основной популяции — не больше и не меньше.
Исходя из всего сказанного, главным в деле сдерживания C.difficile является профилактика, краеугольным камнем которой стоит эпидемиологический надзор. Только тотальная чистота рук, туалетных комнат, как у пациентов, так и персонала, а также строжайшее выполнение требований СанПина, особенно в лечебных учреждениях, уже столкнувшихся с этим зверем, способна предотвратить новые случаи. Напомню, что летальность при псевдомембранозном колите — более 50%, а при развившемся токсическом мегаколоне — 100%.
Клинические аспекты
Основная проблема, связанная с C.difficile, — это ее диагностика. С одной стороны, все просто — давно есть коммерческие тест-системы, позволяющие проведение экспресс-тестов для обнаружения токсинов, с другой — ну и кто, положа руку на сердце, хоть раз в живую их видел? Автор за 15 лет работы не видела ни разу. Микробиологическая же диагностика требует наличия в лаборатории не только анаэробного анализатора, но еще и специально обученного бактериолога. И где всю эту роскошь взять? Вот и приходится практическому врачу ставить диагноз исходя из клинических проявлений, не забывая о дифдиагностике с другими возможными инфекционными заболевания толстого и тонкого кишечника (про которые мы уже написали в более ранних статьях: см. здесь, здесь и здесь). Кроме того необходимо думать о внутрибольничных кишечных инфекциях, которые тоже никто не отменял (хотя и давно не видел).
При этом нужно помнить и об антибиотик-ассоциированных диареях, ничего общего с ПМК и C.difficile не имеющими и объясняющимися исключительно фармакодинамикой назначенных препаратов. Например, диарея, связанная с приемом амоксициллина/клавуланата вызвана тем, что метаболиты оного стимулируют моторику толстой кишки, или макролиды, действующие на мотилиновые рецепторы и вызывающие точно такую же диарею. А уж когда эти два препарата назначены в комбинации, как любят делать в амбулаторной практике, то антибиотик-ассоциированная диарея не прилетит только к самым стойким пациентам. Кстати, если до сих пор не предупреждаете пациентов об этом чрезвычайно слабительном эффекте — то начинайте. Но, повторимся, к C.difficile это все не имеет совершенно никакого отношения. Почти всегда амбулаторные состояния решаются заменой препарата на что-то менее агрессивное в отношении кишечника и пересмотром сопутствующей терапии (например, там могут оказаться еще и НПВС, которые тоже способны провоцировать диарею).
Чем же диарея при инфицировании C.difficile отличается от всего остального? Четкой связью с госпитализацией и началом приема антибиотиков, особенно если пациент за пару месяцев до попадания к нам в руки побывал на госпитализации в ранее указанных отделениях. Если на третий день после назначения, например, цефтриаксона у такого пациента развилась диарея, тут же должен прозвучать тревожный звоночек. Если есть доступ к экспресс-тестам — определить наличие токсинов, если нет, то сразу отменять антибиотик. Если необходимость в антибактериальной терапии все еще существует, менять его на препарат из безопасного перечня. Бета-лактамы не назначать! Никакие! До выяснения происходящего с пациентом. За самим пациентом в это время (сутки, максимум двое) необходимо очень внимательно наблюдать и ни в коем случае не назначать никаких препаратов, снижающих моторику кишечника.
Если смена антибактериального препарата ничего в состоянии пациента не изменила, количество эпизодов диареи тоже нарастает или начинает пальпироваться напряженная толстая кишка, то речь может идти уже о псевдомембранозном колите, подтвердить который можно эндоскопическими методами, где в заключении будет указано наличие характерных псевдомембран на отдельных участках или всем протяжении толстой кишки, доступной к осмотру.
Чем и как лечить?
- Во-первых, такой пациент нуждается в изоляции, иначе перезаражает всех вокруг
- Во-вторых, все зависит от тяжести проявления симптомов, при легкой и средней используем пероральный метронидазол (нам необходимо доставить препарат в просвет кишки), при тяжелой — ванкомицин, и тоже перорально, главное, чтобы токсического мегаколона не было, так как в этом случае у пациента остаются максимум сутки, а летальный исход при этом состоянии стопроцентный
В чем преимущество метронидазола? Он не вызывает селекции резистентных штаммов энтерококков (об энтерококках мы рассуждали здесь), более доступен и в разы дешевле даже самого дешевого ванкомицина. При этом в связи с бесконтрольным его использованием на любой случай диареи образовал уже довольно приличный пул штаммов C.difficile, к нему устойчивых, поэтому метронидазол не стоит назначать пациентам, у которых уже наблюдались эпизоды внутрибольничных диарей, им же леченные, так как не факт, что перед вами не окажется пациент с уже перенесенным эпизодом ПМК, которому вегетативные C.difficile выбили, а споры устойчивых форм именно сейчас дождались своего часа.
Источник
