Биотрансформация лекарственного препарата это
Лекарственные препараты, применяемые при различных патологических состояниях, в организме подвергаются трансформации, и в результате этих превращений (биотрансформации) может существенно изменяться как терапевтический эффект, так и токсичность [2, 4, 5, 6, 7, 8, 9], что следует учитывать, особенно при совместном назначении лекарственных средств (ЛС)
Биотрансформация (метаболизм) – изменение химической структуры ЛС и их физико-химических свойств под действием ферментов организма с целью превращения липофильных веществ, которые легко реабсорбируются (обратно всасываются) в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах).
Биотрансформация липофильных ЛС в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печёночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции). В конце 50-х годов была обнаружена универсальная гемсодержащая монооксигеназа – цитохром Р450. Авторы открытия М. Клингерберг и Д. Гарфинкель установили, что этот фермент по химической природе простетической группы может быть отнесен к цитохромам. Т. Омура и Р. Сато в 1964 г. обнаружили, что комплекс восстановленного гемопротеина с окисью углерода имеет характерный максимум при 450 нм, что и определило название фермента. В настоящее время известно более 150 различных Р450, обнаруженных в животных, растениях, грибах, бактериях. Только у строго анаэробных бактерий гемопротеин отсутствует. Прокариоты содержат растворимый Р450. Переход к эукариотическим системам сопровождается встраиванием Р450 в мембрану, как в случае дрожжей и грибов. Все цитохромы Р450 высших организмов – мембранные ферменты. Р450 играют важную роль в окислении многочисленных соединений, как эндогенных (стероиды, желчные кислоты, жирные кислоты, проста- гландины, лейкотриены, биогенные амины), так и экзогенных (лекарства, яды, продукты промышленного загрязнения, пестициды, канцерогены, мутагены и т.п.), последние называют ксенобиотиками.
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма ЛС: – несинтетические реакции – метаболическая трансформация (окисление, восстановление, гидролиз); – синтетические реакции – коньюгация (ацетилирование, метилирование, образование соединений с глюкуроновой кислотой, глицином и др.).
ЛС могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества – метаболиты), или конъюгации (при этом образуются коньюгаты). Но большинство ЛС сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций (метаболической трансформации) с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции коньюгации. Метаболиты менее активны, чем исходные соединения, но иногда оказываются активнее (токсичнее) исходных веществ. Коньюгаты обычно малоактивны.
К метаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз.
Окисление некоторых ЛС происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза типа А (МАО А) метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление препаратов может происходить при участии микросомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз ЛС осуществляется в основном немикросомальными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах ЛС. Гидролизу подвергаются сложные эфиры – ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции.
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального отдельного фермента глюкуронилтрансферазы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие ЛС (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгации). Конъюгаты, как правило, менее активны и более токсичны, чем исходные ЛС.
Скорость биотрансформации ЛС зависит от многих факторов. В частности биотрансформация зависит от активность ферментов, метаболизирующих ЛС, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других ЛС. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Кроме того, вещества могут накапливаться в жировой ткани, которой у женщин от природы больше. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма ЛС, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1–6 месяцев (поэтому некоторые препараты могут назначаться как в меньших, так и в больших дозах, например диакарб). Гематоэнцефалический барьер не функционален, поэтому все лекарственные средства практически сразу попадают в головной и спинной мозг младенца со всеми вытекающими последствиями. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать многие препараты: хлорамфеникол (левомицетин) вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты.
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих ЛС (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых ЛС и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание ЛС происходит медленнее [1, 3, 10].
Под действием некоторых ЛС (фенобарбитал, рифампицин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые ЛС (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может усилить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких препаратов как: циклоспорин, мидазолам, алпразолам чем усиливают их действие. При одновременном применении ЛС с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых ЛС определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии – фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма ЛС ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение ЛС будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов.
Источник
1.4. Биотрансформация лекарств
Биотрансформация (метаболизм) лекарств включает биохимические процессы превращения лекарств с изменением их фармакологических свойств и образованием метаболитов, которые могут выводиться из организма. В результате биотрансформации образуются терапевтически активные, индифферентные или токсичные продукты. При этом вещества получают большую полярность и, как следствие, высокую гидрофильность.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические (реакции I фазы) и синтетические (реакции II фазы). Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: реакции, катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомального), и реакции, катализируемые ферментами, локализованными в других местах (немикросомальные). Несинтетические реакции (I фаза) обусловливают специфическую перестройку в молекуле субстрата с образованием функциональных групп с активным атомом водорода — оксигрупп, первичных или вторичных аминогрупп, карбоксигруп. В синтетических реакциях (II фаза) по функциональным группировкам происходит конъюгация с высокополярными кислотными остатками, например, с остатками глюкуроновой, серной и других аминокислот.
Существует несколько типов окислительно-восстановительных ферментативных реакций. Эти реакции катализируются ферментами системы цитохрома Р450 (или CYP), флавинмонооксигеназы и эпоксидгидролазы. Классификация ферментов CYP-450 базируется на особенностях структуры: если совпадают 40-55% аминокислот, ферменты относят к одной группе, если больше 55% — к одной подгруппы. Выделяют четыре типа ферментов CYP-450:
• Группа 2: CYP2A, CYP2B, CYP2C, CYP2D, CYP2E
По этой классификации ясно, что семьи CYP1, CYP3 и CYP4 имеют по одной группе и CYP2 имеет пять групп. Ниже приведены наиболее важные представители подгрупп:
• Подгруппа CYP1A: CYP1A1, CYP1A2
• Подгруппа CYP2A: CYP2A1, CYP2A5, CYP2A6
• Подгруппа CYP2B: CYP2B1, CYP2B2, CYP2B6
• Подгруппа CYP2C: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C18, CYP2C19
• Подгруппа CYP2D: CYP2D6, CYP2E1
• Подгруппа CYP3A: CYP3A4, CYP3A5, CYP3A7
• Подгруппа CYP4A: CYP4A9, CYP4A11
CYP3A4 участвует в биотрансформации большинства лекарств, большое его количество находится за пределами печени. Повышение метаболизма за счет CYP3A4 в желудочно-кишечном тракте может быть причиной снижения биодоступности многих ликив.
Гидролазы катализируют гидролитическое расщепление и называются соответственно типу связи, который разрывается.
Лиазы отщепляют группы от молекулы субстрата негидролитично. Они также образуют двойные связи или присоединяют группы по двойных свіязям. Они могут отщеплять СО2, Н2О, NH3 и более сложные группы.
Трансферазы переносят группы атомов с помощью специфических переносчиков, которые действуют как коферменты. Они играют роль в биохимических превращениях и могут переносить метильные, карбоксильные, амино-, сульфо-, формильные или фосфорильные группы. Основным органом, в котором происходит метаболизм лекарственных препаратов, является печень. Меньшее значение имеют почки, мышечная ткань, стенка кишечника и легкие.
Лекарственные средства еще до достижения системного кровообращения могут быть метаболизированы в эпителии ЖКТ или в печени. Данный процесс, названный эффектом первого прохождения, снижает биологическую активность лекарств.
Поскольку лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы: первая — с высоким печеночным клиренсом, вторая — с низким. Способность печени метаболизировать препараты первой группы зависит от скорости их доставки к печени, то есть от печеночного кровотока. Кинетика таких препаратов значительно меняется при заболеваниях, нарушающих печеночный кровоток.
Для второй группы лекарственных препаратов печеночный клиренс зависит не от скорости печеночного кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияют многие факторы — возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания.
Как известно, у плода и новорожденного в печени сравнительно мало паренхиматозных и значительно больше ретикулоэндотелиальных клеток, поэтому печень ребенка извлекает меньше вещества из кровеносного русла и в меньшей степени задерживает ее в своих клетках. В печени плода и новорожденного отмечается меньшая активность окислительных ферментов, чем у взрослого человека. В связи с этим в I фазе образуется меньше гидроксилированных метаболитов и появляются они с меньшей скоростью, что задерживает инактивацию путем образования парных эфиров. Активность глюкуронидазнои системы, приводящей к образованию глюкуронидов, развита недостаточно не только у младенцев, но и у детей до 12 лет. Поэтому у детей значительно медленнее метаболизируются бутамид, амидопирин, диазепам, левомицетин. Вместе с тем у них в печени могут образовываться необычные метаболиты, которые в норме не обнаруживаются у взрослых. Сульфатов (ацетиламинофена и др.) у новорожденных образуется достаточно, но в процес се постнатальной жизни процесс глюкуронизации становится ведущим.
В процессе старения организма человека происходят изменения количества и размеров части клеточных элементов паренхимы, частично нарушается кровоток через печень, снижаются ее функции, в том числе белоксинтезирующая и антитоксическая. Изменение активности ферментных систем, которые метаболизируют ЛВ, является одной из причин, замедляющих биотрансформацию лекарств в организме людей пожилого и старческого возраста и способствуют повышению их концентрации в крови и в тканях.
Во время беременности снижается метаболизм ЛВ в организме человека. Снижение активности оксидаз и глюкуронилтрансферазы может быть обусловлено высоким уровнем гормонов при беременности, а именно: прегнандиола, прогестерона и эстрогенов, являющихся субстратами для указанных ферментов и способных угнетать метаболизм эндогенных веществ.
Особый практический и теоретический интерес имеет выяснение характера изменений биотрансформации ЛВ при различных патологических состояниях. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция печеночных клеток, но и печеночный кровоток. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика препаратов с высоким печеночным клиренсом.
К настоящему времени установлен ряд наследственных генетических дефектов обмена, приводящих к атипичным реакциям на некоторые лекарственные препараты, изучением которых занимается наука фармакогенетика.
Недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (Г-6-ФД) относится к наиболее распространенным фармакогенетическим дефектам. Носителями такого генетического дефекта является не менее 200 млн. человек, чаще всего он встречается у жителей Средиземноморья. Сущность патологического процесса при недостаточности Г-6-ФД в том, что прием некоторых лекарственных препаратов ведет к массивному разрушению эритроцитов (т.е. гемолитическим кризам). Поэтому при назначении таких препаратов, как салицилаты, нитрофураны, сульфаниламиды, аскорбиновая кислота, метиленовый синий, нитраты, левомицетин, фенацетин, нужна определенная осторожность. Недостаточность ацетилтрансферазы. Было обнаружено, что переносимость тубазида больными неодинакова, у некоторых больных возникают тяжелые побочные явления: головная боль, рвота, боли за грудиной, полиневрит. Это явление имеет место при дефекте фермента, который инактивирует изониазид — ацетилтрансферазы, что необходимо учитывать при лечении туберкулеза. Указанный фермент ацетилует также сульфаниламиды, новокаинамид.
Недостаточность глюкуронилтрансферазы. В основе наследственной негемолитической желтухи лежит недостаточность глюкуронил ¬ трансферазы — фермента, обеспечивающего образование глюкуронидов билирубина и многих лекарственных средств. Некоторые лекарства (стрептомицин, хлорамфеникол, прогестерон) тормозят и без того резко пониженную активность фермента, в связи с чем их применение таким больным противопоказано. Биотрансформация некоторых лекарственных средств (кортизон, хлормицетин) нарушена: они не превращаются в глюкурониды и кумулируют в организме. Дозы таких препаратов при данной патологии должны быть значительно снижены.
Другие наследственные нарушения биотрансформации лекарств включают недостаточность редуктазы метгемоглобина, каталазы, бутирилхолинестеразы, оксидаз.
Источник
