Биологическая доступность лекарственных средств
Для оказания терапевтического эффекта ЛС должно быть доставлено в те органы или ткани, в которых осуществляется его специфическое действие (в биофазу). При внутрисосудистом введении лекарство сразу и полностью попадает в кровеносное русло. При других путях введения (перорально, в/м, п/к и т. д. ) прежде чем попасть в кровоток, лекарственное вещество должно пройти ряд биологических мембран клеток (слизистой желудка, клеток печени, мышц и т. д. ) и только тогда какая-то часть его попадет в системный кровоток. Эффект препарата во многом зависит от того, какая часть от введенной дозы ЛС попадает в системный кровоток. Этот показатель характеризует биологическую доступность средства (F). Таким образом, посуществу, биодоступность лекарства отражает концентрацию его у рецепторов, то есть в крови и тканях организма после всасывания. Естественно, что биодоступность одного и того же средства будет разная у каждого больного. Очевидно, что при внутивенном введении лекарства биодоступность его равна приблизительно 100%, а при других путях введения биодоступность почти никогда не достигает 100%.
Различают абсолютную и относительную биодоступность.
Абсолютная биодоступность — это доля поглощенного препарата при внесосудистом введении по отношению к его количеству после в/венного введения.
Относительная биодоступность — определяет относительную степень всасывания лекарственного вещества из испытуемого препарата и из препаратов сравнения. Другими словами, относительная биодоступность определяется для различных серий препаратов, для ЛС при изменении технологии производства, для препаратов, выпущенных различными производителями, для различных лекарственных форм. Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Этот термин важен при сравнении 2-х препаратов между собой.
Сравнительная биодоступность одних и тех же препаратов, сделанных разными фирмами (пример: кокарбоксиназа польского поисхождения и сделанная в г. Днепропетровске), определяется путем сопоставления химической, биологической и терапевтической эквивалентностей.
Химическая эквивалентность — это совпадение у препаратов не только химической формулы лекарств, но и совпадение изомерии, пространственной конфигурации атомов в молекуле лекарственного вещества.
Биологическая эквивалентность означает одинаковоую, равную концентрацию действующего вещества в крови при приеме препарата разных фирм.
Терапевтическая эквивалентность подразумевает одинаковый, равноценный терапевтический эффект.
Если перечисленные 3 характеристики совпадают, говорят, что ЛС обладают равной биодоступностью (биодоступны). В настоящее время имеется много примеров того, что аналогичные препараты биологически неэквивалентны вследствие различий в биодоступности. Практикующий врач должен помнить об этом, особенно при переводе больного с одного препарата на аналогичный препарат другой фирмы.
ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ
Фармакодинамика (ФД) — это раздел фармакологии, изучающий:
1) механизмы действия (то есть сущность процессов взаимодействия с тканевыми, клеточными или субклеточными рецепторами — специфическими или неспецифическими)
2) фармакологические эффекты (содержание и изменения влияния препарата в зависимости от возраста, пола больного, характера и течения заболевания, сопутствующей патологии)
3) локализацию действия лекарств.
Более коротко ФД можно определить как раздел фармакологии, изучающий действие лекарственных средств на организм.
Знание механизма действия ЛС позволяет врачу осмысленно выбрать необходимый препарат для лечения.
Основные механизмы действия лекарств включают:
¾ действие на специфические рецепторы (агонисты и антагонисты);
¾ влияние на активность ферментов (индукция и ингибирование);
¾ влияние на мембраны клеток;
¾ прямое химическое взаимодействие лекарств.
Термин рецепторприменяется к клеточной макромолекуле, с которой препарат связывается для достижения его эффекта. Наиболее важной группой рецепторов для лекарств являются протеины, физиологически работают как рецепторы эндогенных регуляторных лигандов (например, рецепторы гормонов, нейротрансмиттеров). Многие лекарства действуют на такие рецепторы и часто являются высокоселективными благодаря специфичности физиологических рецепторов. Регуляторная активность рецептора может проявляться как следствие прямого действия на клеточные мишени, эффекторные протеины, или через промежуточные клеточные сигнальные молекулы (трансдуктор). Взаимодействие рецептора, клеточной мишени и промежуточных молекул рассматривают как рецептор-эффекторные систему.
Рецепторы связанные с G-протеином. Большое семейство рецепторов для многих существующих лекарств (биогенные амины, эйкозаноиды, пептидные гормоны, опиоиды, аминокислоты) включает гетеротримерные регуляторные протеины, связанные с гуанинтрифосфатом (G-протеины). G-протеины являются сигнальными трансдукторами, передающие информацию от рецепторов эффекторным протеинам, таким как аденилатциклаза, фосфолипаза С, фосфодиэстеразы, Са 2+ — и К + -ионные каналы мембрани.
Рецепторы для ферментов.Группа рецепторов с внутренней ферментной активностью включает протеинкиназы клеточной поверхности, распространяющие регуляторные сигналы через эффекторные протеины на внутренней поверхности клеточной мембраны. Фосфорилирование протеинов может изменять биохимическую активность эффектора, или его взаимодействие с другими протеинами. Большинство рецепторов, является протеинкиназами, фосфорилируют тирозин в субстрате. Эта группа включает рецепторы к инсулину, факторам роста. Некоторые рецепторные протеинкиназы фосфорилируют серин и треонин.
Для рецепторов, связывающих предсердный натрийуретический пептид, гуанилин и урогуанилин, внутриклеточной структурой является гуанилилциклаза, а не протеинкиназа. Гуанилилциклаза участвует в секреции вторичного мессенжера циклического гуанозинмонофосфата (ГМФ), активирующего циклическую ГМФ-зависимую протеинкиназу и активирует несколько нуклеотидных фосфодиэстераз.
Ионные каналы. Рецепторы для некоторых нейротрансмиттеров формируют селективные ионные каналы. Эта группа включает никотиновые холинергические рецепторы, рецепторы ГАМК, рецепторы для глутамата, аспартата и глицина.
Рецепторы регулирующих транскрипцию.Рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов, витамина D, ретиноидов — это растворимые протеины, которые связываются с ДНК и регулируют транскрипцию специфических генов.
Избирательная чувствительность лекарства к рецептору означает тот факт, что лекарственное вещество может, во-первых, связываться с рецептором, то есть обладает аффинитетом или сродством к нему. Другими словами, сродство или аффинитет означает способность лекарственного вещества к связи с рецептором.
ЛС, действие которых связано с прямым возбуждением или повышением функциональных возможностей (способностей) рецепторов, называются АГОНИСТАМИ, а вещества, препятствующие действию специфических агонистов, — АНТАГОНИСТАМИ. Другими словами, если лекарственное вещество имеет обе характеристики (то есть и сродство и внутреннюю активность), то оно является агонистом. Поэтому, агонист — это вещество с высоким аффинитетом к рецептору и высокой внутренней активностью. Если же вещество имеет способность только связываться с рецептором (то есть обладает сродством), но при этом неспособно вызывать фармакологические эффекты, то оно вызывает блокаду рецептора и называется антагонистом.
Препараты, имеющие то же сродство к рецептору, что и агонист, или более слабое, но обладающие менее выраженной внутренней активностью, называются частичными агонистами или агонистом-антагонистом. Эти препараты, используемые одновременно с агонистами, снижают действие последних, вследствие их способности занимать рецептор.
Пример: атропин — имеет большую активность, чем ацетилхолин (эндогенный медиатор). Атропин провзаимодействует с рецепторами, но так как не имеет внутренней активности, физиологического эффекта не вызовет. Ввиду большего сродства к рецептору по сравнению с ацетилхолином, он будет препятствовать действию агониста, а именно ацетилхолина, а значит являться его антагонистом.
Лекарственные вещества могут действовать подобно или противоположно эндогенным медиаторам. Если лекарственное вещество действует подобно медиатору (ацетилхолину, норадреналину и др. ), — такое вещество называется МИМЕТИК. Mim — корень «мим», пантомима, мимикрия. Отсюда холиномиметик, адреномиметик.
Лекарственное вещество, препятствующее взаимодействию медиатора с рецептором, называется блокатором (холиноблокатор, адреноблокатор, гистаминоблокатор и т. д. ).
В литературе можно встретить термин «литик» (лизис — растворение, физический процесс). Термин довольно старый, однако иногда используется (холинолитик, адренолитик). Таким образом, термины «литик» и «блокатор» используют как синонимы.
Виды действия лекарств:
1) местное действие — действие вещества, возникающее на месте его приложения. Пример: использование местных анестетиков — внесение раствора дикаина в полость конъюктивы. Использование 1% раствора новокаина при экстракции зуба. Этот термин несколько условен, так как истинно местное действие наблюдается крайне редко, в силу того, что так как вещества могут частично всасываться, либо оказывать рефлекторное действие.
2) рефлекторное действие — это когда ЛС действует на путях рефлекса, то есть оно влияет на экстеро- или интерорецепторы и эффект проявляется изменением состояния либо соотвтетствующих нервных центров, либо исполнительных органов. Так, использование горчичников при патологии органов дыхания улучшает их трофику рефлекторно (эфирное горчичное масло стимулирует экстерорецепторы кожи). Препарат цититон (дыхательный аналептик) оказывает возбуждающее действие на хеморецепторы каротидного клубочка и, рефлекторно стимулируя центр дыхания, увеличивает объем и частоту дыхания. Другой пример — использование нашатырного спирта при обмороке (аммиак), рефлекторно улучшающего мозговое кровообращение и тонизирующго жизненные центры.
3) резорбтивное действие — это когда действие вещества развивается после его всасывания (резорбция — всасывание; лат. — resorbeo — поглащаю), поступления в общий кровоток, затем в ткани. Резорбтивное действие зависит от путей введения лекарственного средства и его способности проникать через биологические барьеры. Если вещество взаимодействует только с функционально одноз начными рецепторами определенной локализации и не влияет на другие рецепторы, действие такого вещества называется ИЗБИРАТЕЛЬНЫМ. Так, некоторые курареподобные вещества (миорелаксанты) довольно избирательно блокируют холинорецепторы концевых пластинок, вызывая расслабление скелетных мышц. Действие препарата празозина связано с избирательным, блокирующим постсинаптические альфа-один адренорецепторы эффектом, что ведет в конечном счете к снижению артериального давления. Основой избирательности действия ЛС (селективности) является сродство (аффинитет) вещества к рецептору, что определяется наличием в молекуле этих веществ определенных функциональных группировок и общей структурной организацией вещества, наиболее адекватной для взаимодействия с данными рецепторами, то есть КОМПЛЕМЕНТАРНОСТЬЮ.
Дата добавления: 2015-03-03 ; просмотров: 1609 ; ЗАКАЗАТЬ НАПИСАНИЕ РАБОТЫ
Источник
13. Биодоступность лекарственных средств. Определение. Факторы, влияющие на биодоступность. Примеры.
Биодоступность — это объем лекарства, который достиг основного места своего действия в человеческом или животном организме. Этим термином обозначается количество утерянных и сохраненных полезных веществ, которые благотворно влияют на организм. Таким образом, при высокой степени биодоступности можно судить о малом количестве утерянных лечебных свойств любого препарата.
Как определяется данный показатель?
При стандартных формах исследования биодоступность лекарственных веществ выявляется методом определения объема лекарства в крови, то есть тем количеством, которое достигло кровеносной системы. При различных методах введения она имеет различные показатели. Так, при внутривенном способе биодоступность достигает 100 %. А если имела место пероральная биодоступность, то объем значительно снижается за счет неполного всасывания и распада лекарства на отдельные компоненты. Данный термин также применяется и в фармакокинетике для подсчета правильной дозировки, которой следует придерживаться больному при различных приемах введения препарата в организм.
Выделяют две стадии биодоступности: Абсолютная. Относительная.
Понятие абсолютной биологической доступности
Абсолютная биодоступность — это показатель, образующийся в результате сравнительного анализа биологической доступности лекарства, введенного любым, кроме внутривенного, способом и доступности препарата, введенного внутривенно. Отражается он в виде площади под кривой «объем – время», сокращенно «ППК». Осуществить подобную процедуру можно только при выполнении такого условия, как употребление различной дозировки разными методами введения в организм.
Для определения количества абсолютной биологической доступности осуществляется проведение фармакокинетического исследования, целью которого является получение сравнительного анализа «объема лекарства по отношению ко времени» для внутривенного и иного метода внедрения. Таким образом, абсолютная биодоступность лекарственных средств — это ППК для измененной дозировки, получаемой в ходе деления ППК иного метода введения и внутривенного.
Понятие относительной биологической доступности
Относительная биодоступность — это ППК препарата, подвергшаяся сравнению с другой разновидностью этого же препарата, принятого за основу или введенного иным способом. Основа – это внутривенный способ введения, характеризующийся абсолютной биодоступностью. Для получения данных о количестве относительной биологической доступности в организме применяются показатели, характеризующие объем лекарства в кровеносной системе или же при его выведении из организма вместе с мочой после однократного или множественного применения. С целью получения высокого процента достоверности при анализировании применяется перекрестный метод изучения. Он позволяет максимально полно устранить разность результатов, полученных при физиологическом и патологическом состояниях организма.
Факторы, влияющие на биодоступность :
1. Доза лекарственного вещества.
2. Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).
3. Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).
4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).
14. Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение. Депонирование лекарственных веществ в организме. Биологические барьеры, их характеристика и основные механизмы транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны.
Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).
На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :
Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы.
Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.
Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).
Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.
Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство. По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры изнутри.
Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры.
Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.
В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг, заметно возрастает.
ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ
При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депонироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжается 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После прекращения наркоза наступает посленаркозный сон, который продолжается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемого из жирового депо.
Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.
Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не проявляют фармакологической активности. Однако часть вещества высвобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Действие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увеличивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким образом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмерно снижаться, что ведет к кровотечениям.
Источник
