10. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ТЕХНОЛОГИИ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВ
Биологическая доступность (БД) лекарственных форм — один из важных критериев оценки терапевтической эффективности лекарств в процессе разработки их состава и технологии.
10.1. Пероральные лекарственные формы
Перорально применяют растворы, эмульсии, суспензии и различные виды дозированных лекарственных форм (таблетки, гранулы, капсулы, пилюли и др.). ЛВ, содержащееся в них, может быть абсорбировано в любой части желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), поскольку строение его мембраны это позволяет. Однако основным абсорбционным органом служит верхний отдел тонкой кишки. В определенной степени при растворимости вещества в кислой среде и оптимальном коэффициенте распределения проявляется также абсорбционная способность желудка. Анатомические и физиологические свойства этих двух частей ЖКТ, которые особенно важны для абсорбции перорально принятых лекарственных веществ.
10.2. Жидкие лекарственные формы
Растворы. Растворы, с биофармацевтической точки зрения, наиболее физиологичны и эффективны по сравнению с другими лекарственными формами. Лекарственные вещества, принимаемые в виде растворов, обладают хорошей биологической доступностью — быстрее всасываются и скорее оказывают лечебное
действие. Залогом высокой эффективности лекарственного вещества является введение его в лекарственную форму в растворенном состоянии. Поэтому главное условие качества приготовляемых жидких лекарственных форм — это наличие в распоряжении фармацевта параметра растворимости лекарственных веществ.
Растворимость представляет собой обобщенную характеристику химической структуры вещества и меру его взаимодействия с растворяющей системой. В технологии производства лекарств она позволяет отработать принцип введения лекарственных веществ в лекарственные формы. Помимо растворимости веществ, в растворах на абсорбцию влияют также состав растворителя, его рН, вязкость, поверхностное натяжение.
Известно, что вода очищенная и другие растворители обладают ограниченной растворяющей способностью. Чаще всего в растворах в качестве растворителя используют воду или воду с добавлением спирта этилового, пропиленгликоля, глицерина и других, которые улучшают растворимость многих лекарственных веществ. Для повышения растворимости используют комплексообразователи, солюбилизаторы, сорастворители (мочевину, ПВП, полиэтиленгликоль, многоосновные оксикислоты, диметилсульфоксид и др.). Все эти вещества оказывают непосредственное влияние на БД лекарственных веществ. Улучшая растворимость, а тем самым и абсорбцию, они улучшают БД, но могут ее и ухудшить, образуя комплексы с лекарственными веществами.
Растворимость и абсорбция зависят также от рН проводника, который часто в лекарственных формах регулируется с точки зрения стабильности препарата (например, кислый рН для солей алкалоидов). Вещества, повышающие вязкость, снижают абсорбцию, поскольку транспортировка растворов с большой вязкостью в ЖКТ происходит медленнее. Свойства некоторых растворителей и вспомогательных веществ представлены в табл. 11.
Для создания жидкой лекарственной формы с оптимальными свойствами необходима достаточная изученность физикохимических свойств лекарственных веществ: плотности, растворимости, смачиваемости, объемных параметров, а также их органической связи с технологическими процессами в растворах.
Наиболее важными характеристиками лекарственных веществ, используемых в растворах, являются коэффициент увеличения объема (КУО) и кажущиеся мольные объемы.
Вспомогательные вещества в растворах и их влияние на биологическую доступность
Солюбилизаторы и ком-
приводит к быстрому и
и усилению их фарма-
При образовании ком-
плексов и соединений
Повышают БД и ста-
творимых препаратов с
Корригенты вкуса и за-
и запаха лекарст-
Эфирные масла и др.
При образовании ком-
Антиоксиданты и кон-
плексов снижается аб-
Продолжение таблицы 11
При образовании ком-
плексов снижается аб-
При образовании ком-
плексов снижается аб-
влечет за собой сниже-
Жидкие гетерогенные дисперсные системы. Абсорбция ле-
карственных веществ, применяемых в форме эмульсий и суспензий, протекает в основном в верхней части тонкой кишки, поскольку для абсорбции из желудка они не обладают достаточной растворимостью в воде. Жидкое состояние этих препаратов способствует их быстрому проникновению на место абсорбции, оказывает влияние на повышение секреции ЖКТ и возбуждает перистальтику. Быстрому переходу из желудка в кишечник препятствуют высокое содержание липидов в эмульсиях и повышенная вязкость эмульсионных, а также суспензионных систем. Вспомогательные вещества, содержащиеся в этих лекарственных формах, вступают во взаимодействие с кишечной мембраной и, как правило, улучшают ее проницаемость.
Высокая вязкость дисперсионной среды считается фактором, который замедляет диффузию лекарственного вещества в мембране, что проявляется в замедлении абсорбции. Максимальная концентрация лекарственного вещества в крови в этом случае достигает первоначальной величины сравнительно позже, причем может наступить и неполная абсорбция. Явное снижение БД с ростом вязкости было доказано на примере натрия салицилата, нитрофурантоина, кислоты салициловой и др. В противоположность этим препаратам тиамин и рибофлавин из системы с большей вязкостью абсорбируются так же хорошо, как и из невязких
растворов, очевидно, потому что в механизме их абсорбции активный элемент преобладает над диффузионным.
Специфицировать же влияние вязкости на БД нелегко, поскольку вязкость влияет и на перистальтику ЖКТ, и, кроме того, вещества, с помощью которых достигается большая вязкость, часто изменяют рН, диэлектрические характеристики и осмотическое давление жидкой среды, образуя со многими веществами (особенно полисахаридами) комплексы и осадки.
В эмульсиях вязкость масляной среды повышается при использовании более вязкого масла; при растворении в ней высших жирных спиртов и кислот, эмульгатора Т-2, моноглицеридов; при увеличении молекулярной массы масляной среды. Вязкость водной среды повышается при включении в состав эмульсий масло/вода (м/в) гелеобразующих вспомогательных веществ: производных целлюлозы и альгиновой кислоты, различных полисахаридов. Проблема физической, химической и микробиологической стабильности эмульсий является центральной в технологии данной лекарственной формы.
Воздействие ПАВ на абсорбцию проявляется в том, что они изменяют проницаемость мембраны, улучшают смачивание поверхности, вследствие чего влияют на растворимость, а также скорость растворения.
Лучшее смачивание достигается небольшим количеством ПАВ, которого достаточно для ускорения растворения многих гидрофобных веществ. При ассоциации с поверхностно-активной молекулой эффективное вещество приближается к месту абсорбции, в результате чего значение этого фактора возрастает. Данный механизм подтверждается добавлением сорбимакрогеля олеата к холестеролу, фенацетину, спиронолактону и др.
ПАВ воздействуют на мембрану растворением и выделением фосфолипидов (лизолецитин), что изменяет структуру мембраны, которая становится в высшей степени проницаемой.
Влияние ПАВ на абсорбцию проявляется не только в повышении смачиваемости поверхности и изменении свойств абсорбционных мембран, но и в способности солюбилизировать гидрофобные вещества. В результате перехода менее растворимого вещества в раствор повышается, с одной стороны, его БД, а с другой — вещество фиксируется в мицеллах, что затрудняет его диффузию к месту абсорбции. Это явление возникает тогда, когда концентрация ПАВ превышает критическую концентрацию мицеллообразования. При этом мицеллы образуют вторую, скапливающуюся на солюбилизированном веществе, коллоидную фа-
зу. Абсорбция замедляется, поскольку мицеллы образуют определенный вид скопления эффективного вещества, из которого при стационарных условиях оно высвобождается кинетикой псевдонулевого порядка. Это действительно, например, для кислоты салициловой, но не для этанола, который в мицеллах не задерживается.
Растворяющая способность компонентов дисперсионной среды. Для улучшения степени дисперсности в жидкие гетерогенные системы в большинстве случаев из технологических соображений добавляют этанол, сорбитол, глицерин, пропиленгликоль, димексид и т. п. Эти вещества ускоряют и увеличивают абсорбцию, во-первых, за счет растворения части суспендированного вещества, а во-вторых, благодаря своей большой липофильности облегчают переход лекарственных веществ через мембрану.
Величина поверхности частиц суспендированного лекарственного вещества зависит от величины диспергированных частиц. Правильно составленная, с точки зрения скорости абсорбции лекарственных веществ, суспензия находится между раствором и таблеткой, поскольку вещество в ней еще не растворено, но фаза высвобождения (распадаемости) и смачивания отсутствует.
Величина поверхности частиц суспендированного лекарственного вещества часто является решающим фактором для растворения и абсорбции. Путем измельчения частиц растворимость лекарственного вещества увеличивается незначительно, а скорость растворения возрастает существенно. Ускорение растворения способствует более быстрой абсорбции, хотя она протекает по законам диффузии.
Уменьшение величины частиц имеет свои границы не только с точки зрения технологической, но и с точки зрения БД. Так, например, при приеме триметопримсульфаметоксазола с величиной частиц 12 и 6 нм еще определялась разница, в то время как при величине 5 и 3 нм она отсутствовала. Причиной этого была слабая смачиваемость очень маленьких частиц лекарственного вещества.
Для обеспечения высокой БД не величина частиц является решающей, а их эффективная поверхность, которая зависит от взаимодействия между размером частиц и поверхностным натяжением дисперсионной среды. Данное явление также объясняет, почему абсорбция из лекарства, содержащего большее количество слизистых веществ, протекает медленнее, чем из таблетки.
Эмульсии характеризуются большой поверхностью диспергированной фазы. Однако это преимущество в значительной
степени парализуется очень медленной транспортировкой лекарственного вещества (диффузия) к мембране.
Преимущество эмульсий заключается в том, что ЛВ во внутренней фазе не подвержено влиянию желудочного сока. Помимо этого, маслянистое ЛВ, ассоциированное с молекулами жира из пищи, может попасть через лимфу в системную циркуляцию. Так, например, объясняется абсорбция витамина А из жировых систем. Из систем вода/масло (в/м) была достигнута абсолютная абсорбция инсулина и высокомолекулярных соединений
Абсорбция, протекающая исключительно лимфатическими путями, проявляется в явно смещенной кривой плазматической концентрации и возможна только в тех эмульсиях, в которых масляная фаза состоит из легко перевариваемых жиров.
ЛВ высвобождается из системы м/в в процессе диффузии, на скорость которой максимально можно повлиять лишь изменением диффузионной поверхности (величина капель), поскольку величина молекулы лекарственного вещества и вязкость внутренней фазы могут модифицироваться только минимально. Коэффициент распределения лекарственного вещества в водной и масляной фазах является также ориентиром при суждении о вероятной скорости диффузии.
Абсорбционные исследования сульфадиазина, индоксола или гризеофульвина доказали, что БД эмульсионных систем лучше БД остальных оральных лекарственных форм. Для абсорбции лекарственных веществ из эмульсий решающим фактором выступает концентрация лекарственного вещества в водной фазе. При ограниченной растворимости в водной фазе важно взаимное соотношение объемов обеих фаз.
Образование комплексов. Как и в остальных лекарственных формах, в суспензиях и эмульсиях возможно образование комплексов, которые ухудшают БД. Взаимодействия возникают с консервантами, корригентами, красителями, а также с компонентами пищи, равно как и с другими, одновременно принятыми лекарственными веществами (например, с орально несистемно действующими веществами, какими являются антациды).
Суспензии. Если в технологии растворов главный вопрос — это растворимость лекарственного вещества, то в технологии производства суспензий — термодинамическая устойчивость.
Разработка теоретических и практических вопросов стабилизации фармацевтических суспензий связана прежде всего с изучением адсорбционных процессов различными методами, которые по-
зволяют получить целый ряд параметров, характеризующих не только величину поверхности лекарственного вещества, но и степень его фильности, удельную поверхность, наличие и величину пор и др.
Особую важность эти вопросы приобретают при приготовлении суспензий с гидрофобными лекарственными веществами, для которых целесообразна возможно большая гидрофилизация поверхности. Она осуществляется с помощью ПАВ, резко понижающих абсолютную величину смачивания.
Подбор вспомогательных веществ — ВМС и ПАВ — считается первым этапом в стабилизации суспензий. Вторым этапом является скрининг ресуспендируемости и устойчивости при использовании и хранении.
При этом стабилизирующее действие добавок оценивается по конечному результату: терапевтической эффективности получаемого препарата, высвобождению лекарственного вещества, времени ресуспендирования, времени жизни системы как фактора стабилизирующего действия и времени существования ее единичного объема как критерия устойчивости.
Все эти методы косвенно характеризуют стабилизирующее действие вспомогательных веществ в суспензиях, но теоретически не обосновывают технологию подбора стабилизатора в них.
Между тем высвобождение и резорбция лекарственных веществ из суспензий определяется в значительной степени концентрацией ПАВ. Причем принцип: «чем больше, тем лучше» далеко не всегда себя оправдывает. Например, доказано, что лучшее высвобождение и резорбция норсульфазола наблюдаются из суспензии с 0,001 % сахарозы монолаурата, чем из суспензии с более высокой концентрацией этого ПАВ. Поэтому представляют интерес исследования по созданию методик подбора количества ПАВ, в частности, с использованием показателя величины поверхностного натяжения, измерения коэффициента поглощения ультразвука и др.
Сочетание нескольких вспомогательных веществ для стабилизации суспензий предполагает решение двух задач: вопервых — повышение устойчивости суспензий, а во-вторых — увеличение или хотя бы сохранение биологической активности лекарственного вещества при оптимуме устойчивости самой лекарственной формы.
Комплекс ПВС или ПВП с твином-80 позволяет получить суспензию сульфадиметоксина, создающую более высокий уровень препарата в крови, чем суспензия, приготовленная без ВМС.
Вязкость суспензий как один из факторов их устойчивости обеспечивается различными веществами: ВМС, ПАВ, аэросилом, бентонитом и многими другими. Механизм стабилизирующего действия у них различный. И поэтому обязательным элементом при разработке вопросов устойчивости суспензий являются сопоставление свойств всех компонентов системы и корректировка состава стабилизирующих добавок в зависимости от свойств вспомогательных и лекарственных веществ, регулирующих одновременно эффективное высвобождение и действие входящих в них нерастворимых лекарственных компонентов.
При применении комплексных стабилизаторов поверхностное натяжение может служить показателем структурных изменений в дисперсных системах. Из множества возможных для стабилизации ПАВ, конкретного вещества при прочих равных условиях (отсутствие химического взаимодействия, учет способа применения и т. д.) предпочтение следует отдать тому ПАВ, критическая концентрация которого наименьшая, поскольку любое вспомогательное вещество в лекарственной форме является посторонним. Количество ВМС зависит от назначения суспензий: для инъекционного введения необходимо прохождение жидкости через иглу шприца (0,018–0,020 Па* с), а для внутреннего и наружного употребления относительная вязкость не должна превышать 5–6 ед. Оптимальной считается вязкость, которая не приводит к замедлению всасывания лекарственных веществ. Такой вязкостью обладают растворы МЦ в концентрации 0,06 %; NaKMЦ — 0,03 %; ПВС — 1 %; глицирам — 0,1 %. В суспензиях для внутреннего и наружного применения величины вязкости сильно колеблются.
Таким образом, при решении вопросов о приготовлении суспензий необходимо использовать системный подход, прогнозировать количество вспомогательных веществ в зависимости от свойств исходных лекарственных веществ (степени гидрофильности или гидрофобности). Следует знать сорбционные свойства веществ и характер их изменения в зависимости от вида ПАВ, принцип подбора растворителей, обеспечивающих гидрофилизацию порошков и погружение их в дисперсионную среду.
Стабильность эмульсий зависит от природы эмульгатора, дисперсионной среды и масляной фазы, соотношения между маслом, водой и эмульгатором, способа приготовления эмульсии, способа введения эмульгатора (ПАВ, ВМС и др.). В зависимости от поставленных задач эмульсии должны либо способствовать быстрому и полному высвобождению лекарственных веществ,
Источник
