Оригинальные и воспроизведенные
КАФЕДРА ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ ТЕХНОЛОГИИ
В.М. Воробьева, В.Ф. Турецкова
Биофармацевтическая оценка
Лекарственных препаратов
Учебно-методическое пособие для студентов
УДК 615.1:615.012/014
ББК 52.825
В 75
Печатается по решению Центрального
координационно-методического Совета Алтайского
государственного медицинского университета
Составители:
Доцент кафедры фармацевтической технологии,
кандидат фармацевтических наук
Зав. кафедрой фармацевтической технологии,
доктор фармацевтических наук, профессор
Рецензент:
доцент кафедры фармацевтической химии,
кандидат фармацевтических наук
Воробьева, В.М. Биофармацевтическая оценка лекарственных препаратов : учебно-методическое пособие для студентов фармацевтического факультета / В.М. Воробьева, В.Ф. Турецкова. – Барнаул : Изд-во ГОУ ВПО «Алтайский государственный медицинский университет», 2009. – 188 с.
ISBN 978-5-9505-0154-8
© В.М. Воробьева, В.Ф. Турецкова, 2009
© ГОУ ВПО «Алтайский государственный
медицинский университет», 2009
ВВЕДЕНИЕ
На рубеже 21 века фармацевтический рынок получил мощный импульс к развитию, что характеризуется постоянным расширением ассортимента лекарственных средств в различных лекарственных формах. Фармацевтические фирмы производят одни и те же лекарственные препараты, используя вспомогательные вещества и субстанции, полученные разными способами и с применением различных методов очистки, варьируя условия технологического процесса.
Одинаковое содержание лекарственного вещества в одинаковых лекарственных формах, выпускаемых разными фармацевтическими заводами, и даже в различных производственных сериях одного завода не может гарантировать одинаковой скорости высвобождения, а, следовательно, всасывания и последующего фармакотерапевтического действия лекарственного препарата. В связи с вышеизложенным, физических и химических товароведческих показателей, таких как масса, растворимость, количественное содержание действующего вещества и т.д., не достаточно для достоверной оценки качества лекарственного препарата.
Только достаточно одинаковая степень и скорость высвобождения и всасывания лекарственных веществ дают определенную гарантию для обеспечения одинаковой терапевтической эффективности выпускаемых препаратов. Критериями оценки данных процессов являются такие показатели, как фармацевтическая и биологическая доступность, которые определяются в рамках биофармацевтической оценки лекарственных форм.
Исследование данных показателей позволяет разработать терапевтически эквивалентные лекарственные препараты, прогнозировать кинетику лекарственного вещества в организме и, в итоге, повысить терапевтическую эффективность и уменьшить побочное действие лекарственных средств. Выбор оптимальной лекарственной формы, вспомогательных веществ, условий технологического процесса также невозможен без проведения биофармацевтических исследований.
Настоящее учебно-методическое пособие предназначено для самостоятельной подготовки студентов и интернов фармацевтического факультета и слушателей курсов повышения квалификации провизоров-технологов к практическим и семинарским занятиям по разделу «Биофармацевтическая оценка лекарственных препаратов в различных лекарственных формах».
Цель учебно-методического пособия:Сформировать у студентов, интернов, слушателей курсов повышения квалификации провизоров-технологов, аспирантов системные знания по современным способам и методам определения фармацевтической и биологической доступности лекарственных препаратов в твердых, жидких и мягких лекарственных формах.
Оригинальные и воспроизведенные
Лекарственные препараты
Все лекарственные препараты, появившиеся в настоящее время на фармацевтическом рынке, можно подразделить на две группы: оригинальные и дженерики (анг. generic – общий). Проблема выбора лекарственного препарата из числа оригинальных и дженериковых является ключевой в концепции рациональной медицины и важной как для пациентов, так и врачей и фармацевтических работников.
Оригинальные препараты (инновационные лекарственные препараты)– впервые синтезированные или выделенное из сырья растительного, животного или микробиологического происхождения, прошедшие полный цикл доклинических и клинических исследований лекарственные препараты, активные ингредиенты которых защищены патентом на определенный срок, как правило, на период от 15 до 25 лет.
Около 60% оригинальных лекарственных препаратов появилось на рынке в 1980-1999 годах, что связано со значительным ростом мощностей мировой фармацевтической индустрии, успехами фармацевтической науки в синтезе новых лекарственных средств, достижениями в области исследования механизмов возникновения и развития болезней.
За рубежом в развитых странах – лидерах фармацевтического производства, таких как США, Великобритания, Швеция, Швейцария, Канада и др., приоритет разработчика инновационного лекарственного препарата охраняется государством законодательно на основании патентной защиты. Патентуется не только химическое соединение или состав лекарственного препарата, но и способ его производства. Для компенсации расходов на разработку оригинальных препаратов инновационно ориентированные фармацевтические компании поддерживают на фармацевтическом рынке более высокие цены.
В России также декларирован патентный закон, который максимально соответствует мировым стандартам в области правовой защиты промышленной собственности.
По истечении срока действия патента любая фармацевтическая компания может приобрести право на производство собственной версии оригинального лекарственного препарата, т. е. создать воспроизведенный препарат.
Воспроизведенный лекарственный препарат –лекарственный препарат, полученный после истечения срока патентной защиты оригинального препарата. Воспроизведенный лекарственный препарат содержит то же действующее вещество в той же дозе и лекарственной форме как оригинальный, но произведен не разработчиком, а другим производителем и без лицензии разработчика.
Неправомерно механически переносить эффективность и безопасность оригинального лекарственного препарата на воспроизведенный лекарственный препарат по ряду существенных причин. Во-первых, оригинальные лекарственные препараты изучены по полной программе GXP (международной системе обеспечения качества, которая включает требования к проведению доклинических, клинических и постклинических исследований и их производству). Во вторых, ведущие компании, работающие на высоком научно-методическом уровне разрабатывают трудновоспроизводимые лекарственные препараты за счет оптимального сочетания фармацевтических факторов: особых свойств кристаллов лекарственной субстанции, специфических свойств вспомогательных веществ, использования специальных технологических приемов и инновационных технологий. Названные фармацевтические факторы, как правило, составляют «know how» – «ноу хау» (знаю как) и не указываются в патентной литературе.
Дженерик– воспроизведенный лекарственный препарат, обладающий доказанной терапевтической взаимозаменяемостью с инновационным лекарственным препаратом аналогичного состава, выпускаемый другим производителем, но не разработчиком оригинального лекарственного препарата и без лицензии разработчика, как правило, после истечения срока патентной защиты и на основании оценки регистрационного досье и определения биоэквивалентности в сокращенном объеме. Дженерик (генерический лекарственный препарат) содержит не только то же действующее вещество в той же дозе и лекарственной форме как воспроизведенный лекарственный препарат, но и обладает таким же действием, что и оригинальный препарат. Генерические препараты выпускаются на фармацевтический рынок под международным непатентованным названием (МНН) или новым оригинальным патентованным названием. Достойную конкуренцию на рынке оригинальным лекарственным препаратам способны составить марочные дженерики, например Энап (КРКА). Учитывая, что создание и изучение дженериков существенно менее затратно по сравнению с оригинальными лекарственными препаратами, генерический препарат всегда дешевле.
Дженерики широко используются в системе лекарственного обеспечения как развивающихся, так и развитых стран. Например, в США объем продаж генерических препаратов составляет 25%, в Германии – 35%, Великобритании – 55%, Венгрии-55%, Польше – 61%, Словакии 66%, России – 78%. Дженерики в развитых странах закупают в массовом порядке для лекарственного обеспечения государственных программ здравоохранения; для общественных организаций, имеющих медицинский компонент деятельности, таких как Красный Крест, благотворительные фонды; для нужд армии. Всемирная организация здравоохранения рекомендует странам с дефицитом бюджета строить свою политику в сфере лекарственного обеспечения на расширении использования дженериков.
Активация регистрации отечественных дженериков началась в 1999 г. и продолжается до настоящего времени. Импортозамещение становится одной из ведущих стратегий отечественного производственного сектора.
Примеры оригинальных и воспроизведенных препаратов представлены в таблице 1.
Источник
8. БИОФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ ОЦЕНКА ЛЕКАРСТВЕННЫХ ПРЕПАРАТОВ МЕТОДАМИ IN VITRO
Систематический контроль биологической доступности каждой серии промышленно выпускаемых готовых лекарственных средств в опытах in vivo не представляется возможным, поэтому в настоящее время широко развиваются специальные методы in vitro, отражающие в определенной степени БД лекарственных препаратов. Для этих методов характерна точность, воспроизводимость и экономия во времени.
В методах in vitro проводится оценка распадаемости лекарственной формы, а также растворения или высвобождения лекарственных веществ из лекарственной формы.
Под способностью к распаду таблеток, дражированных препаратов, желатиновых капсул понимается их свойство при соприкосновении с водой (или пищеварительными соками) превращаться в частицылекарственныхивспомогательныхвеществ.
Под условным названием «растворение» ( Dissolution ) подразумевают скорость растворения и перехода в растворяющую среду фармакологически активных веществ из лекарственной формы.
Доступность, которая определяется в опытах in vitro и описывает кинетику растворения лекарственных веществ, называют фармацевтической .
Определение фармацевтической доступности является первым этапом определения биологической доступности препаратов , так как в настоящее время общепризнано, что почти для всех групп лекарственных веществ скорость растворения (выхода, высвобождения) взаимосвязана с биологической доступностью, так как всасывание идет только в том случае, если на месте абсорбции присутствует раствор лекарственного вещества. Без распада же многих лекарственных форм невозможен или замедлен процесс высвобождения лекарственных веществ.
Параметры фармацевтической доступности
Для контроля скорости и степени растворения (высвобождения) лекарственных веществ и корреляции с данными определения БД на живых объектах при определении фармацевтической доступности рассчитывают следующие параметры:
— количество лекарственного вещества, растворившееся (высвободившееся) за определенное время или его концентрация
в растворе на определенный момент времени от начала эксперимента;
— время, необходимое для растворения определенного количества лекарственного вещества (25; 50; 76 %). Чаще всего используется параметр время полурастворения Т 1/2 — время, за которое высвобождается 50 % лекарственного вещества, содер-
жащегося в лекарственной форме;
— количество суммарно высвободившегося лекарственного вещества в % от содержания его в лекарственной форме;
— константа скорости растворения является идеальным па-
раметром для описания процесса растворения и рассчитывается с учетом законов растворения;
— эффективность растворения, которая основывается на интегрировании площади под кривой растворения от её начала до момента времени, к которому в раствор перейдет 100 % лекарственного вещества;
— среднее время растворения — это среднее арифметиче-
ское отдельных периодов времени растворения лекарственных веществ в лекарственных формах. Оно оценивается площадью под кривой растворения, деленной на количество лекарственного вещества, содержащегося в лекарственной форме, и рассчитывается методом статистических моментов.
В процессе растворения различают две стадии:
1) высвобождение молекул из кристаллической решетки;
2) диффузия высвобожденных молекул в растворитель вплоть до образования конечной концентрации в общем объеме растворителя.
Процесс растворения описывается уравнением: dC dt K v S C 0 C t n ,
где dC dt — количество вещества, растворяющегося в единицу времени (скорость растворения), кг/с;
К v — константа скорости растворения;
S — площадь поверхности растворяющегося в-ва, м 2 ;
С 0 — концентрация препарата в насыщенном растворе (растворимость), кг/м 3 ;
С t — концентрация препарата в растворителе в данный момент времени, кг/м 3 .
Уравнение растворения позволяет выводить и, тем самым, регулировать определенные параметры, от которых зависит скорость растворения.
1. Толщина диффузионного слоя (δ).
Константа скорости растворения К при постоянном объеме жидкой фазы определяется уравнением:
где δ — коэффициент скорости межфазного переноса;
D — коэффициент диффузии.
В большинстве случаев при растворении преобладает диф-
С целью уменьшения толщины диффузионного слоя на поверхности лекарственной формы используют различные способы, обеспечивающие искусственную циркуляцию растворяющей среды.
2. Вязкость диффузионного слоя.
где k — коэффициент распределения; η — вязкость диффузионого слоя.
Поскольку речь идет об обратно пропорциональной зависимости, то растворение будет тем быстрее, чем меньше вязкость диффузионного слоя.
После преобразований с введением указанных обозначений уравнение растворения приобретет вид:
dC dt D δ S C 0 C t n k δ η S C 0 C t n .
Условия, необходимые для исследования кинетики растворения лекарственных веществ из лекарственных форм
Для оценки растворения необходима совокупность условий (прибор, состав и объем, температура среды растворения, режим перемешивания, время отбора проб, аналитический способ определения содержания вещества в растворяющей среде), позволяющих с достаточной точностью оценить кинетику перехода действующего вещества в раствор. Правильно разработанная методика должна обеспечивать воспроизводимость или незначительную дисперсию результатов отдельных исследований. Наличие правильно подобранных методик чрезвычайно важно прежде всего для фармацевтической технологии, так как позволяет провести сравнительную оценку лекарственных форм, полученных по различным технологическим схемам и регламентам. Только в случае установления количественной корреляции между растворением in vitro и всасыванием in vivo на основе разработаннойметодикиможетбытьсформулировантест«Растворение».
Состав среды растворения должен быть подобран для каждого отдельного случая с учетом природы ЛВ, их минимальной ионизации в пищеварительном тракте, где должно проходить растворение.
В качестве среды растворения наиболее часто используются вода, водные растворы кислот или буферные растворы. Желательно использование деаэрированной воды, так как растворенный воздух может ухудшать воспроизводимость результатов изза сорбции его лекарственной формой, что в свою очередь уменьшает смачивание последней.
Доказано, что присутствие ферментов практически не влияет на скорость растворения ЛВ и в то же время иногда затрудняет их количественную оценку. Исключение ферментов рекомендовано ВОЗ. Если ЛВ очень мало или практически не растворимо в воде ( 7 / 17 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 > Следующая > >>
Тут вы можете оставить комментарий к выбранному абзацу или сообщить об ошибке.
Источник
