Биодоступность лекарственных средств факторы

Фармацевтические факторы влияющие на биодоступность

(составляют 5 групп)

1) химическая модификация препарата (соль, кислота, наличие эфирных связей, комплексные соединения);

2) физико-химические, состояние лекарственного вещества (форма кристалла, размеры частиц, наличие или отсутствие заряда на их поверхности и т.д.);

3) вспомогательные вещества, их природа, количество;

4) вид лекарственной формы и пути введения;

5) фармацевтическая технология.

1) Химическая модификация лекарственного вещества обязательно учитывается при разработке новых лекарственных препаратов. Она обуславливает кинетику высвобождения и всасывания лекарственного препарата. Однако в практической деятельности провизора — технолога этот фактор значения не имеет. Для провизора-технолога наибольшее значение имеют такие факторы, как физическое состояние лекарственного вещества, наличие вспомогательных веществ и их природа. Эти факторы необходимо учитывать при выборе технологии лекарственных препаратов.

2) Физико-химическое состояние лекарственного вещества оказывает значительное влияние на его биологическую активность. Известна, способность химических соединений иметь различную структуру, характеризующуюся в каждом конкретном случае специфической совокупностью свойств. Геометрическая форма и состав образующихся кристаллов существенно зависят от характера растворителя, скорости кристаллизации, температура процесса, от примесей, величины давления и др. факторов. Считают например, что 30-60% сульфаниламидов, 70% барбитуратов полиморфны, 1/3 всех органических соединений имеет по крайней мере две кристаллические формы. Накоплено достаточное количество экспериментального материала о зависимости структуры веществ и их биологической доступности. Вопросам измельчения в фармацевтической технологии придается особое значение. Известно, что с уменьшением размера частиц резко увеличивается поверхностная энергия измельчаемого лекарственного вещества. При тонком измельчении лекарственного вещества лучше растворяются, быстрее и полнее участвуют в химических реакциях и т.д. Измельчение может существенным образом влиять на терапевтическую активность лекарственных веществ вследствие изменения процессов их всасывания. Это происходит при изменении растворимости лекарственных веществ, скорость которой прямо пропорционально площади поверхности и обратно пропорционально величине частиц вещества. Например, при назначении одинаковых доз сульфадимезида микронизированного и полученного в заводском производстве без дополнительного измельчения выявлено, что в первом случае в плазме крови людей содержание вещества на 40% выше, максимальная концентрация достигается на 2 часа раньше, а общее количество всосавшегося вещества на 20% больше, чем во втором случае. При уменьшении размера частиц кислоты ацетилсалициловой до микронизированных увеличилось приблизительно в 2 раза ее анальгетическое, жаропонижающее и противовоспалительное действие. В аптечной практике необходимый размер частиц порошка получают при соблюдении следующих условий измельчения: выбор ступки, время измельчения, применение аппаратов, порядок смешивания, особые правил и приемы технологии.

3) Не менее важное значение в технологии лекарственных форм имеет правильный выбор вспомогательных веществ. До самого недавнего времени во вспомогательных веществах видели только индифферентные формообразователи, значение которых сводились к приданию соответствующей формы и объема лекарственного вещества с целью удобства его приема, транспортировки, хранения. Однако открытия последних десятилетий привели к осознанию биологической роли вспомогательных веществ. Они могут усиливать, снижать действие лекарственных веществ или изменять его характер под влиянием различных причин (комплексообразование, молекулярные реакции и др.)

Применение тонких высокочувствительных методов анализа препаратов (газо- жидкостной, тонкослойная хроматография, рентгеноструктурный анализ, спектрофотометрия) позволили установить самые тесные взаимоотношения лекарственных и вспомогательных веществ. Такие обычно применяющиеся вспомогательные вещества, как желатин, крахмалы, полиэтиленоксиды, производные целлюлозы, неионоактивные ПАВ способны вступать в реакции взаимодействия (в частности, комплексообразование) с лекарственными веществами самой различной природы, образуя соединения, характеризующиеся иными, чем исходные вещества, свойствами. В качестве примера рассмотрим влияние вспомогательных веществ на активность лекарственных веществ в мазях и суппозиториях. Среди факторов, влияющих на высвобождение лекарственных веществ в мазях, наибольшее внимание уделяют основе. Влияние типа основы различно в зависимости от способа введения лекарственного вещества. Установлено, например, что кислота борная не оказывает бактериостатического действия при использовании жировых основ, но эффективна при изготовлении мазей на гидрофильных основах, в которых содержится большое количество воды. По-видимому, терапевтическое действие проявляет образующийся раствор кислоты борной. Йод, напротив, малоактивен в основах, содержащих большое количество воды.

Введение в состав мазевых и суппозиторных основ эмульгаторов, ПАВ и др. активаторов всасывания является одним из важных факторов, оказывающих влияние на активность лекарственных веществ. Натрия лаурилсульфат способствует увеличению резорбции микрокристаллического сульфапиридазина из гидрофильной основы. Показана, способность диметилсульфоксида легко проникать через неповрежденную кожу, транспортировать, депонировать и пролангировать при этом поступление лекарственных веществ в организм.

Перспективным вспомогательным веществом в технологии мазей, суппозиториев, растворов для инъекций, глазных лекарственных пленок и др. лекарственных форм является коллаген. Предполагается, что лекарственное вещество, попадая в «петли» молекул коллагена, образует соединение — включение типа клатратов, обеспечивая тем самым пролонгированное действие. Вспомогательные вещества должны отвечать основному требованию — раскрыть всю гамму фармакологических свойств препарата, обеспечить оптимальное действие лекарственного вещества. Правильный выбор вспомогательных веществ позволяет снизить концентрацию лекарственного вещества при сохранении терапевтического эффекта.

4) Значение лекарственной формы. Оптимальная активность лекарственного вещества достигается только назначением его в рациональной, научно обоснованной ЛФ. Выбор ЛФ определяет и способ введения лекарственного вещества в организм. Эффективность лекарственного вещества зависит от того, какой путь совершит оно до того, как попадает в кровь. При ректальном способе лекарственное вещество попадает в кровь, минуя печень, и не подвергается химическому воздействию ее ферментов, желудочного сока и желчи. Поэтому оно, всасывается через 7′, а при пероральном — через 30′.

5) Значение технологических факторов. Способ получения ЛФ во многом определяет стабильность препарата, скорость его высвобождения из ЛФ, интенсивность всасывания — короче, терапевтическую эффективность. Например, выбор способа гранулирования таблеток обуславливается сохранностью лекарственного вещества в ЛФ. Перспективны технологии многослойных таблеток и спансул (желатиновых капсул, наполненных гранулами) для обеспечения пролонгированного и дифференцированного действия

Источник

13. Биодоступность лекарственных средств. Определение. Факторы, влияющие на биодоступность. Примеры.

Биодоступность — это объем лекарства, который достиг основного места своего действия в человеческом или животном организме. Этим термином обозначается количество утерянных и сохраненных полезных веществ, которые благотворно влияют на организм. Таким образом, при высокой степени биодоступности можно судить о малом количестве утерянных лечебных свойств любого препарата.

Как определяется данный показатель?

При стандартных формах исследования биодоступность лекарственных веществ выявляется методом определения объема лекарства в крови, то есть тем количеством, которое достигло кровеносной системы. При различных методах введения она имеет различные показатели. Так, при внутривенном способе биодоступность достигает 100 %. А если имела место пероральная биодоступность, то объем значительно снижается за счет неполного всасывания и распада лекарства на отдельные компоненты. Данный термин также применяется и в фармакокинетике для подсчета правильной дозировки, которой следует придерживаться больному при различных приемах введения препарата в организм.

Выделяют две стадии биодоступности: Абсолютная. Относительная.

Понятие абсолютной биологической доступности

Абсолютная биодоступность — это показатель, образующийся в результате сравнительного анализа биологической доступности лекарства, введенного любым, кроме внутривенного, способом и доступности препарата, введенного внутривенно. Отражается он в виде площади под кривой «объем – время», сокращенно «ППК». Осуществить подобную процедуру можно только при выполнении такого условия, как употребление различной дозировки разными методами введения в организм.

Для определения количества абсолютной биологической доступности осуществляется проведение фармакокинетического исследования, целью которого является получение сравнительного анализа «объема лекарства по отношению ко времени» для внутривенного и иного метода внедрения. Таким образом, абсолютная биодоступность лекарственных средств — это ППК для измененной дозировки, получаемой в ходе деления ППК иного метода введения и внутривенного.

Понятие относительной биологической доступности

Относительная биодоступность — это ППК препарата, подвергшаяся сравнению с другой разновидностью этого же препарата, принятого за основу или введенного иным способом. Основа – это внутривенный способ введения, характеризующийся абсолютной биодоступностью. Для получения данных о количестве относительной биологической доступности в организме применяются показатели, характеризующие объем лекарства в кровеносной системе или же при его выведении из организма вместе с мочой после однократного или множественного применения. С целью получения высокого процента достоверности при анализировании применяется перекрестный метод изучения. Он позволяет максимально полно устранить разность результатов, полученных при физиологическом и патологическом состояниях организма.

Факторы, влияющие на биодоступность :

1. Доза лекарственного вещества.

2. Путь введения лекарственного вещества (при внутривенном пути введения биодоступность 100%).

3. Химическая структура (некоторые препараты разрушаются кислым содержимым желудка, поэтому перорально не назначаются, например, пенициллин, инсулин).

4. Состояние ЖКТ (ускоренная перистальтика нарушает всасывание, следовательно, биодоступность снижается).

14. Распределение лекарственных веществ в организме. Факторы, влияющие на распределение. Депонирование лекарственных веществ в организме. Биологические барьеры, их характеристика и основные механизмы транспорта лекарственных веществ через биологические мембраны.

Распределение — это переход лекарства из системного кровотока в органы и ткани организма. Большинство ЛС распределяется неравномерно и лишь незначительная часть — относительно равномерно (некоторые ингаляционные средства для наркоза).

На характер распределения влияют многие факторы, но наиболее важными являются :

Растворимость ЛС в воде и липидах. Гидрофильные ЛС, имеющие малый молекулярный вес, легко проходят во внеклеточные области, но не могут проникнуть через мембраны клеток и (или) биологические барьеры. Липофильные ЛС легко проникают через биологические барьеры и обычно быстро распространяются по всему организму. Нерастворимые в жирах и воде ЛС могут проникать через мембраны клеток при наличии особой трансмембранной энергозависимой транспортной системы.

Степень связывания ЛС с белками. Лекарственный препарат, попав в кровь, находится в ней в двух фракциях: свободной и связанной (ЛС, связанные с белком, не взаимодействуют с рецепторами, ферментами и не проникают через клеточные мембраны). Главным образом лекарства связываются с альбуминами. Уменьшение связанной фракции лекарства на 10–20% приведет к увеличению свободной фракции на 50–100%, что важно при использовании препаратов с малой широтой терапевтического диапазона.

Особенности регионарного кровотока. Естественно, что после попадания ЛС в систему циркуляторного русла оно, в первую очередь, достигает наиболее хорошо кровоснабжаемых органов (сердце, легкие, печень, почки).

Наличие биологических барьеров, которые встречаются на пути распространения ЛС : плазматические мембраны, стенка капилляров (гистогематический барьер), ГЭБ, плацентарный барьер.

Гистогематический барьер разделяет плазму крови и интерстициальное пространство. По сравнению с другими барьерами капиллярная стенка наиболее легко проницаема для лекарств. ЛС проникают через щели, имеющиеся в местах контактов эндотелиальных клеток, выстилающих капилляры изнутри.

Липидорастворимые вещества очень быстро диффундируют через мембрану, водорастворимые и ионы — через поры.

Гематоэнцефалический барьер относится к числу сложнейших в анатомическом и функцональном отношениях. Его проницаемость для лекарств определяет степень их центрального действия и потому представляет особый интерес для фармакологии. Собственно ГЭБ — барьер между кровью и интерстициальной жидкостью мозга. ГЭБ представлен капиллярной стенкой, диффузным основным веществом и выстилающими ее снаружи клетками и отростками нейроглии — опорной ткани мозга.

В целом ГЭБ ведет себя как типичная липидная мембрана, непроходимая для ионизированных молекул. При выраженном кислородном голодании, травматическом шоке, черепно-мозговой травме (ЧМТ), воспалении мозговых оболочек проницаемость ГЭБ для лекарств вообще и тех, что обычно трудно проникают в мозг, заметно возрастает.

ДЕПОНИРОВАНИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

При распределении лекарственного вещества в организме часть вещества может задерживаться (депонироваться) в различных тканях. Из «депо» вещество высвобождается в кровь и оказывает фармакологическое действие. Липофильные вещества могут депо­нироваться в жировой ткани. Так, средство для внутривенного наркоза тиопентал-натрий вызывает наркоз, который продолжа­ется 15—20 мин. Кратковременность действия связана с тем, что 90% тиопентала-натрия депонируется в жировой ткани. После пре­кращения наркоза наступает посленаркозный сон, который про­должается 2—3 ч и связан с действием препарата, высвобождаемо­го из жирового депо.

Антибиотики из группы тетрациклинов на длительное время депонируются в костной ткани. Тетрациклины не рекомендуют назначать детям до 8 лет, так как, депонируясь в костной ткани, они могут нарушать развитие скелета.

Многие вещества депонируются в крови, связываясь с белками плазмы крови. В соединении с белками плазмы вещества не прояв­ляют фармакологической активности. Однако часть вещества выс­вобождается из связи с белками и оказывает фармакологическое действие. Вещества, которые более прочно связываются с белками, могут вытеснять вещества с меньшей прочностью связывания. Дей­ствие вытесненного вещества при этом усиливается, так как увели­чивается концентрация в плазме крови его свободной (активной) формы. Например, сульфаниламиды, салицилаты могут таким об­разом усиливать действие назначаемых одновременно непрямых антикоагулянтов. При этом свертываемость крови может чрезмер­но снижаться, что ведет к кровотечениям.

Источник