Биодоступность лекарственного средства это часть

Биодоступность

Биодоступность (обозначают буквой F) в фармакокинетике и фармакологии — в широком смысле это количество лекарственного вещества, доходящее до места его действия в организме человека (способность препарата усваиваться). Биодоступность это главный показатель, характеризующий количество потерь, т.е. чем выше биодоступность лекарственного вещества, тем меньше его потерь будет при усвоении и использовании организмом.

Для изучения биодоступности лекарственных средств используют различные методы. Чаще всего проводят сравнительное изучение изменений концентраций лекарственного вещества в исследуемой и стандартной лекарственных формах в плазме крови и/или в моче.

Обычно биодоступность определяют по количеству лекарственного вещества в крови, то есть величине введенной дозы неизмененного лекарства, которая достигла системного кровообращения, и которая является одной из важнейших фармакокинетических характеристик лекарственного средства. При внутривенном введении биодоступность лекарства составляет 100 %. (Но и при этом биодоступность может быть уменьшена введением другого препарата). Если же данное вещество введено другими путями (например, перорально), то его биодоступность уменьшается, в результате его неполного всасывания и метаболизма, которому это лекарственное средство подвергается в результате первого прохождения.

Биодоступность является также одним из существенных параметров, применяемых в фармакокинетике, учитываемых при расчете режима дозирования для путей введения лекарственных средств, отличающихся от внутривенного. Определяя биодоступность некоторого лекарства, мы характеризуем количество терапевтически активного вещества, которое достигло системного кровотока и стало доступно в месте приложения его действия [1] .

Абсолютная биодоступность — это отношение биодоступности, определенной в виде площади под кривой «концентрация-время» (ППК) активного лекарственного вещества в системном кровотоке после введения путем, иным, чем внутривенный (перорально, ректально, чрезкожно, подкожно), к биодоступности того же самого лекарственного вещества, достигнутой после внутривенного введения. Количество лекарственного вещества, всосавшегося после невнутривенного введения, является лишь долей от того количества лекарства, которое поступило после его внутривенного введения.

Такое сравнение возможно лишь после проведения уподобления доз, если применяли разные дозы для разных путей введения. Из этого следует, что каждую ППК корректируют путем деления соответствующей дозы.

В целях определения величины абсолютной биодоступности некоторого лекарственного вещества проводят фармакокинетическое исследование с целью получения графика «концентрация лекарственного вещества по отношению ко времени» для внутривенного и невнутривенного введения. Другими словами, абсолютная биодоступность — это ППК для откорректированной дозы, когда ППК, полученное для невнутривенного введения, разделено на ППК после внутривенного введения (вв). Формула расчета показателя F для некоторого лекарственного вещества, введенного перорально(по), выглядит следующим образом.

Лекарство, введенное внутривенным путем, имеет величину биодоступности, равную 1 (F=1), тогда как лекарственное вещество, введенное другими путями, имеет величины абсолютной биодоступности меньше единицы.

Относительная биодоступность — это ППК определенного лекарства, сравнимая с другой рецептурной формой этого же лекарства, принятой за стандарт, или введенной в организм другим путем. Когда стандарт представляет внутривенно введенный препарат, мы имеем дело с абсолютной биодоступностью.

Для определения относительной биодоступности могут использоваться данные об уровне содержания лекарственного вещества в крови или же его экскреции с мочой после одноразового или многократного введения. Достоверность полученных результатов значительно увеличивается при использовании перекрестного метода исследования, так как при этом устраняются различия, связанные с влиянием физиологического и патологического состояния организма на биодоступность лекарственного вещества.

Факторы, которые влияют на биодоступность. Абсолютная биодоступность некоторого лекарственного средства, введенная несосудистым путем, обычно меньше единицы (F ‹ 1,0). Разные физиологические факторы уменьшают биодоступность лекарств до их попадания в системный кровоток. К числу таких факторов относятся:

• физические свойства лекарственного средства, в частности, гидрофобность, степень диссоциации на ионы, растворимость),
• лекарственные формы препарата (немедленное высвобождение, применение вспомогательных веществ, методы производства, измененное — замедленное, удлиненное или длительное высвобождение,
• введено ли лекарственное средство натощак или после приема пищи,
• различия в течение суток,
• скорость опорожнения желудка,
• индуцирование/ингибирование другими лекарственными средствами или пищей [2] :
  • взаимодействие с другими лекарствами (антацидами, алкоголем, никотином),
  • взаимодействие с отдельными продуктами питания (грейпфрутовый сок, помело, клюквенный сок).
• белки-переносчики, субстрат для белка-переносчика (напр., P-гликопротеин).
• состояние желудочно-кишечного тракта, его функция и морфология.

Индуцирование ферментами проявляется в виде увеличения скорости метаболизма, напр., фенитоин (противоэпилептический препарат) индуцирует цитохромы CYP1A2, CYP2C9,CYP2C19 и CYP3A4.

Ингибирование ферментами характеризуется снижением скорости метаболизма. Напр., грейпфрутовый сок угнетает функцию CYP3A → это сопровождается повышением концентрации нифедипина.

Индивидуальные вариации различий в метаболизме

• Возраст: Как общее правило, лекарственные средства метаболизируются медленее во время внутриутробного развития, новорожденными и в гериатрических группах.
• Фенотипические различия, энтерогепатическое кровообращение, диета, пол.
• Болезненное состояние, например, печеночная недостаточность, слабая деятельность почек.

Каждый из перечисленных факторов может вариировать от больного к больному (межиндивидуальная вариабельность) и даже у одного и того же больного за определенный период времени (внутрииндивидуальная вариабельность). Существуют и другие влияния. Так, поступило ли лекарство во время приема пищи или вне его, повлияет на всасывание препарата. Лекарственные средства, принятые одновременно, могут изменить всасывание и метаболизм в результате первичного прохождения. Кишечная моторика меняет скорость растворения лекарства и влияет на темп его разрушения кишечной микрофлорой. Болезненные состояния, влияющие на метаболизм в печени или функцию желудочно-кишечного тракта, также привносят свой вклад.

Относительная биодоступность весьма чувствительна к характеру лекарственной формы и применяется для характеристики биоэквивалентности двух лекарственных препаратов, как это видно из соотношения Исследование/Стандарт в ППК. Максимальная концентрация лекарственного препарата, достигнутая в плазме или сыворотке (Cmax) обычно используется для характеристики биоэквивалентности.

Источник

Биодоступность — Bioavailability

В фармакологии , биодоступность является подкатегорией поглощения и доля (%) от вводимого лекарственного средства , которое достигает системный кровоток .

По определению, когда лекарство вводится внутривенно , его биодоступность составляет 100%. Однако, когда лекарство вводится не внутривенно, а другими путями , его биодоступность обычно ниже, чем при внутривенном введении, из-за абсорбции кишечного эндотелия и метаболизма при первом прохождении . Таким образом, математически биодоступность равна отношению сравнения площади под кривой концентрации лекарственного средства в плазме от времени (AUC) для внесосудистого препарата к AUC для внутрисосудистого препарата. AUC используется потому, что AUC пропорциональна дозе, попавшей в системный кровоток.

Биодоступность лекарства — среднее значение ; Чтобы учесть изменчивость популяции , диапазон отклонения показан как ± . Чтобы гарантировать, что принимающий лекарственный препарат, который имеет плохую абсорбцию, получил соответствующую дозу, нижнее значение диапазона отклонения используется для представления реальной биодоступности и для расчета дозы лекарства, необходимой принимающему лекарство для достижения системных концентраций, аналогичных внутривенному составу. Для дозирования, не зная скорости абсорбции у принимающего лекарство, используется нижнее значение диапазона отклонения, чтобы гарантировать предполагаемую эффективность, если только лекарство не связано с узким терапевтическим окном .

Для пищевых добавок , трав и других питательных веществ, у которых путь введения почти всегда пероральный, биодоступность обычно обозначает просто количество или часть поглощенной дозы, которая абсорбируется.

СОДЕРЖАНИЕ

Определения

В фармакологии

Биодоступность — это термин, используемый для описания процента введенной дозы ксенобиотика, которая достигает системного кровообращения. Обозначается буквой f (или, если выражается в процентах, буквой F ).

В науке о питании

В науке о питании , которая охватывает потребление питательных веществ и немедикаментозных пищевых ингредиентов, концепции биодоступности не хватает четко определенных стандартов, связанных с фармацевтической промышленностью. Фармакологическое определение не может применяться к этим веществам, потому что усвоение и абсорбция являются функцией пищевого статуса и физиологического состояния субъекта, что приводит к еще большим различиям от человека к человеку (индивидуальные различия). Следовательно, биодоступность пищевых добавок можно определить как долю вводимого вещества, способную абсорбироваться и доступную для использования или хранения.

И в фармакологии, и в науках о питании биодоступность измеряется путем вычисления площади под кривой (AUC) временного профиля концентрации лекарственного средства.

В науках об окружающей среде или естественных науках

Биодоступность — это мера, с помощью которой различные вещества из окружающей среды могут проникать в живые организмы. Это обычно является ограничивающим фактором при выращивании сельскохозяйственных культур (из-за ограничения растворимости или поглощения питательных веществ растений коллоидами почвы) и при удалении токсичных веществ из пищевой цепи микроорганизмами (из-за сорбции или распределения других разлагаемых веществ в недоступные фазы в среде). Примечательным примером для сельского хозяйства является дефицит фосфора в растениях, вызванный осаждением фосфатов железа и алюминия при низком pH почвы и осаждением фосфатов кальция при высоком pH почвы. Токсичные материалы в почве, такие как свинец из краски, могут быть недоступны для животных, глотающих зараженную почву, из-за избыточного внесения фосфорных удобрений. Органические загрязнители, такие как растворители или пестициды, могут оказаться недоступными для микроорганизмов и, таким образом, сохраняться в окружающей среде, когда они адсорбируются минералами почвы или распределяются между гидрофобными органическими веществами.

Абсолютная биодоступность

Абсолютная биодоступность сравнивает биодоступность активного лекарственного средства в системном кровотоке после не внутривенного введения (т.е. после перорального , буккального, окулярного, назального, ректального, трансдермального , подкожного или сублингвального введения) с биодоступностью того же лекарственного средства после внутривенного введения. . Это доля лекарства, абсорбированная при не внутривенном введении, по сравнению с соответствующим внутривенным введением того же лекарства. Сравнение должно быть нормализовано по дозе (например, учитывать разные дозы или различный вес субъектов); следовательно, поглощенное количество корректируется путем деления соответствующей введенной дозы.

В фармакологии для определения абсолютной биодоступности лекарственного средства необходимо провести фармакокинетическое исследование, чтобы получить график зависимости концентрации лекарственного средства в плазме от времени для лекарственного средства как после внутривенного (в / в), так и после внесосудистого (не внутривенного, т. Е. Перорального) введения. Абсолютная биодоступность — это площадь под кривой с поправкой на дозу ( AUC ) при не внутривенном введении, деленная на AUC при внутривенном введении. Формула для расчета абсолютной биодоступности F лекарственного средства, вводимого перорально (перорально), приведена ниже (где D — введенная доза).

F а б s знак равно 100 ⋅ А U C п о ⋅ D я v А U C я v ⋅ D п о <\ displaystyle F _ <\ mathrm > = 100 \ cdot <\ frac > \ cdot D _ <\ mathrm >> > \ cdot D_ <\ mathrm >>>>

Следовательно, лекарство, вводимое внутривенным путем, будет иметь абсолютную биодоступность 100% ( f = 1), тогда как препараты, вводимые другим путем, обычно имеют абсолютную биодоступность менее единицы. Если мы сравниваем две разные лекарственные формы, имеющие одинаковые активные ингредиенты, и сравниваем биодоступность двух лекарств, это называется сравнительной биодоступностью.

Хотя знание истинной степени системной абсорбции (называемой абсолютной биодоступностью), несомненно, полезно, на практике ее определяют не так часто, как можно подумать. Причина этого в том, что для его оценки требуется внутривенное введение ; то есть такой способ введения, который гарантирует, что все введенное лекарство достигнет системного кровообращения. Такие исследования сопряжены со значительными затратами, не последней из которых является необходимость проведения доклинических испытаний на токсичность для обеспечения адекватной безопасности, а также потенциальные проблемы из-за ограничений растворимости. Эти ограничения могут быть преодолены, однако, введением очень низкой дозы (обычно несколько микрограммов) меченного изотопами лекарства одновременно с терапевтической пероральной дозой, не меченной изотопами (внутривенная доза, меченная изотопами, достаточно мала, чтобы не нарушать системные концентрации препарата, достигаемые при пероральном приеме немаркированной дозы). Затем внутривенные и пероральные концентрации можно деконволютировать в силу их различного изотопного состава и, таким образом, можно использовать для определения пероральной и внутривенной фармакокинетики при введении одной и той же дозы. Этот метод устраняет фармакокинетические проблемы с неэквивалентным клиренсом, а также позволяет вводить внутривенную дозу с минимумом токсикологии и рецептуры. Этот метод был впервые применен с использованием стабильных изотопов, таких как 13 C, и масс-спектрометрии, чтобы различать изотопы по разнице масс. Совсем недавно, 14 C меченного препараты вводят внутривенно и ускоритель масс — спектрометрии (AMS) используется для измерения меченого изотопом препарата вместе с масс — спектрометрии для немеченого лекарственного средства.

Не существует нормативных требований для определения внутривенной фармакокинетики или абсолютной биодоступности, однако регулирующие органы иногда запрашивают информацию об абсолютной биодоступности внесосудистого пути в случаях, когда биодоступность явно низкая или вариабельная и существует доказанная взаимосвязь между фармакодинамикой и фармакокинетикой. в терапевтических дозах. Во всех таких случаях для проведения исследования абсолютной биодоступности требуется внутривенное введение препарата.

Внутривенное введение развивающегося препарата может предоставить ценную информацию об основных фармакокинетических параметрах объема распределения ( V ) и клиренса ( CL ).

Относительная биодоступность и биоэквивалентность

В фармакологии относительная биодоступность измеряет биодоступность (оцениваемую как AUC ) состава (A) определенного лекарственного средства по сравнению с другим составом (B) того же лекарства, обычно установленным стандартом, или при введении другим путем. Когда стандарт состоит из препарата, вводимого внутривенно, это называется абсолютной биодоступностью (см. Выше ).

F р е л знак равно 100 ⋅ А U C А ⋅ D B А U C B ⋅ D А <\ displaystyle F _ <\ mathrm > = 100 \ cdot <\ frac \ cdot D _ <\ mathrm >> > \ cdot D_ <\ mathrm >>>>

Читайте также:  Лечебная зубная паста при стоматите

Относительная биодоступность — это один из показателей, используемых для оценки биоэквивалентности ( БЭ ) между двумя лекарственными препаратами. Для утверждения FDA производитель дженериков должен продемонстрировать, что 90% -ный доверительный интервал для отношения средних ответов (обычно AUC и максимальной концентрации C _max ) его продукта и «фирменного препарата» находится в допустимых пределах. от 80% до 125%. Где AUC относится к концентрации лекарственного средства в крови с течением времени от t = 0 до t = ∞, C _max относится к максимальной концентрации лекарственного средства в крови. Когда указывается T _max , это означает время, необходимое лекарству для достижения C _max .

Хотя механизмы, с помощью которых состав влияет на биодоступность и биоэквивалентность, были широко изучены в лекарственных средствах, факторы состава, которые влияют на биодоступность и биоэквивалентность пищевых добавок, в значительной степени неизвестны. В результате в науках о питании относительная биодоступность или биоэквивалентность является наиболее распространенной мерой биодоступности, сравнивая биодоступность одного препарата одного и того же диетического ингредиента с другим.

Факторы, влияющие на биодоступность

Абсолютная биодоступность лекарства при внесосудистом введении обычно меньше единицы (т. Е. FИндукция / ингибирование ферментов другими лекарственными средствами / продуктами питания:

• Ферментативная индукция (повышенная скорость метаболизма), например, фенитоин индуцирует CYP1A2 , CYP2C9 , CYP2C19 и CYP3A4
• Подавление ферментов (снижение скорости метаболизма), например, грейпфрутовый сок подавляет CYP3A → более высокие концентрации нифедипина

Индивидуальные различия в метаболических различиях

• Возраст: в целом препараты метаболизируются медленнее у плода, новорожденного и пожилого возраста.
• Фенотипические различия , энтерогепатическое кровообращение , диета, пол

Состояние болезни

• Например, печеночная недостаточность, нарушение функции почек.

Каждый из этих факторов может варьироваться от пациента к пациенту (индивидуальные вариации) и, действительно, у одного и того же пациента с течением времени (внутрииндивидуальные вариации). В клинических испытаниях межличностные вариации являются критическим параметром, используемым для оценки различий в биодоступности от пациента к пациенту, чтобы гарантировать предсказуемость дозирования.

Биодоступность лекарств по сравнению с диетическими добавками

По сравнению с лекарствами, есть существенные различия в пищевых добавках, которые влияют на оценку их биодоступности. Эти различия включают следующее: тот факт, что пищевые добавки обеспечивают переменные и часто качественные преимущества; неточность измерения усвоения питательных веществ; пищевые добавки употребляются для профилактики и улучшения самочувствия; пищевые добавки не имеют характерных кривых доза-реакция ; и интервалы дозирования пищевых добавок, следовательно, не имеют решающего значения в отличие от лекарственной терапии.

Кроме того, отсутствие определенной методологии и правил, регулирующих потребление пищевых добавок, препятствует применению показателей биодоступности по сравнению с лекарствами. В клинических испытаниях пищевых добавок биодоступность в первую очередь фокусируется на статистических описаниях средних или средних различий AUC между группами лечения, при этом часто не удается сравнить или обсудить их стандартные отклонения или межиндивидуальные вариации. Эта неудача оставляет открытым вопрос о том, сможет ли человек в группе испытать преимущества, описываемые сравнениями средней разницы. Кроме того, даже если бы этот вопрос обсуждался, было бы трудно передать значение этих межпредметных различий потребителям и / или их врачам.

Наука о питании: надежная и универсальная биодоступность

Одним из способов решения этой проблемы является определение «надежной биодоступности» как положительных результатов биодоступности (абсорбция, удовлетворяющая заранее определенному критерию), которые включают 84% субъектов исследования, а «универсальную биодоступность» — тех, которые включают 98% субъектов исследования. Эта надежная универсальная структура улучшит общение с врачами и потребителями, так что, если бы она была включена, например, на этикетках продуктов, они могли бы сделать осознанный выбор в отношении преимуществ рецептуры непосредственно для них. Кроме того, универсальная система надежности аналогична построению доверительных интервалов, которые статистики давно предлагают как одно из возможных решений для работы с небольшими выборками, нарушениями статистических допущений или большими стандартными отклонениями.

Смотрите также

Примечания

^ TH: Одно из немногих исключенийгде шоу наркотиковFболее чем 100% являетсятеофиллин. При введении перорального раствораFсоставляет 111%, поскольку лекарство полностью абсорбируется и метаболизм первого прохождения в легких после внутривенного введения обходится.
^ OB: Референсные лекарственные препараты (т. Е. Новаторские), а также непатентованные лекарственные препараты, одобренные на основанииСокращенной заявкина новые лекарства , приведены в Оранжевой книге FDA.

Источник