Аспекты производства лекарственных средств
Вспомогательные вещества выполняют важнейшую роль в рецептурах и технологии готовых лекарственных препаратов независимо от вида лекарственной формы. При производстве таблеток они способствуют обеспечению однородности дозирования лекарственных веществ, механической прочности, распадаемости, растворимости, стабильности таблеток в процессе хранения, локализации места действия, скорости высвобождения действующих веществ, а также технологичности процесса таблетирования. Современные исследования по созданию новых и совершенствованию используемых технологий таблеток носят многоплановый характер. При этом проблема трения при таблетировании, его влияния на технологичность процесса, качество таблеток и пути его нивелирования с помощью вспомогательных веществ (ВВ), затрагивается только в фрагментарных исследованиях. Это актуализировало осмысление и систематизацию накопленных знаний относительно применения антифрикционных ВВ в производстве таблеток.
Контактирующими материалами процесса трения являются частицы прессуемой массы, таблетка, рабочая поверхность питателя и пресс-инструмента, т.е. трение происходит при всех операциях таблетирования. При дозировании, силы сцепления, в том числе и трения скольжения, между частицами компонентов обычно превосходят гравитационные силы, что проводит к образованию устойчивых скоплений, препятствующих сыпучести материала, и, как следствие, нарушению однородности массы таблеток. При прессовании, кроме внутреннего, прогрессирует внешнее трение прессуемого материала с поверхностью канала матрицы. Часть давления прессования тратится на его преодоление, происходит перераспределение плотности таблеток по высоте. Потери усилия прессования на внешнее трение компенсируются увеличением давления и зависят от коэффициента трения в паре материал порошка — материал матрицы, размера поперечного сечения и качества обработки ее стенок, наличия смазки. Трение на операции выталкивания таблетки из матрицы зависит от дисперсности порошка, формы и состояния поверхности частиц, механических свойств материала, упругих свойств пресс-формы и давления прессования. Доказано их влияние на неоднородное, самопроизвольное увеличение размеров таблетки при снятии с неё давления, однородность боковой поверхности, наличие сколов, микротрещин и механическую прочность таблеток. Особенно эта зависимость проявляется при высокоскоростном таблетировании материала с упругими свойствами. Кроме этого, компенсация трения увеличением давления обусловливает и повышение силовых условий работы пресс-инструмента, снижая его эксплуатационные характеристики и повышая возможность загрязнения таблеток продуктами износа [3, 4].
С целью уменьшения величины трения при прессовании используют различные технологические приемы, которые условно можно разделить на косвенные и прямые. К косвенным относятся приемы, направленные на снижение усилия прессования и устранение шероховатости поверхности частиц материала. Они предусматривают:
К прямым приемам относится введение в состав рецептур антифрикционных ВВ, которые подразделяют на глиданты, смазывающие (лубриканты ) и антиадгезивы. Однако четкого разделения функций этих ВВ нет, одно и то же вещество может использоваться с разными целями. Так, широко используемый тальк, влияет как глидант и смазывающее. Действие талька основано на взаимном скольжении слоев, состоящих из частиц прочной гексагональной формы. Частицы силиката в слоях связаны ван-дер-ваальсовыми силами сцепления, поэтому связь в слоях значительно прочнее, чем между слоями. Эффективность антифрикционного действия талька повышается по мере увеличения дисперсности. Об этом можно судить по меньшей силе выталкивания, требующейся в случае применения, например, высокодисперсного талька. Крахмал, кроме свойств глиданта, позволяет решать и другие производственные задачи при таблетировании, выполняя функции антиадгезива, дезинтегранта и связующего ВВ (в виде раствора).
Последние годы повышается обоснование применения в качестве глиданта (и антиадгезива) аэросила, связанное с вариабельностью лекарственных веществ (ЛВ) и соответственно их свойств. Путем химической модификации его гидрофильной поверхности получены и гидрофобные варианты, а механического воздействия на частицы — уплотненные и деструктурированные типы [9]. При этом все марки аэросила представляют собой белые мелкодисперсные аморфные порошки, состоящие из высокочистого кремния диоксида (не менее 99%) . Его широкое применение основано на таких свойствах, как чрезвычайно маленькие размеры частиц, их однородность и сферическая форма, высокая степень чистоты [5].Основой выбора марки аэросила для различных рецептур являются лиофильность и удельная поверхность (таблица).
Удельная поверхность некоторых марок аэросила
Удельная поверхность, м 2 /г
Удельная поверхность, м 2 /г
Аэросил R 812 S
Исследование влияния аэросила различных марок на снижение трения скольжения модельных ЛВ с различными свойствами позволило составить ряд предпочтительности — Аэросил R 972 (гидрофобный), 200W (уплотненный), 380 и 200 (гидрофильные).
При исследовании влияния количества Аэросила-200 и Аэросила-380 на снижение величины трения скольжения модельных порошкообразных ЛВ, нами подтверждены данные литературы, что эффективность применения аэросила тем выше, чем хуже сыпучесть модельной смеси. Показано, что чрезмерно малое, так и большое количество не эффективно влияет на сыпучесть смеси. Малое количество ведет к неравномерному обволакиванию прочих частиц коллоидным кремния диоксидом. Это, в свою очередь, ведет к недостаточному ослаблению сил притяжения между частицами и к плохой сыпучести. Слишком большое количество аэросила ведет к почти полному обволакиванию частиц коллоидным кремния диоксидом. При этом существенно возрастают силы притяжения между отдельными частицами аэросила, что не способствует снижению трения скольжения. Показано, что обоснованное количество аэросила позволило улучшить сыпучесть модельных порошкообразных смесей от 8 до 13%.
Согласно доступным данным литературы, исследования отечественных ученых по расширению ассортимента глидантов носят эпизодический характер. Одним из примеров этих немногочисленных работ является обоснование криопорошка, представляющего собой вещество природного происхождения,содержащего водоросли, и/или оболочки семян культурных растений, и/или глину.
Исследования смазывающих ВВ показывают, что универсальной смазки не существует. Их выбор зависит от свойств материала, метода производства таблеток, знаний и опыта разработчика. В качестве смазывающих веществ применяются жиры, жирные кислоты и их соли (кислота стеариновая, кальция и магния стеараты), тальк, углеводороды (вазелиновое масло) и некоторые ВМС (твин-80, ПЭГ-4000), количество которых регламентируется нормативными документами [8].
Полиэтиленгликоль 4000 и 6000, также известные как Carbowax 4000 и 6000, являются водорастворимыми смазочными материалами. Как правило, полиэтиленгликоль используют при влажном гранулировании в виде водных, спиртовых или водно- спиртовых растворов с различными связующими ВВ.
Минеральные масла очищенных нефтепродуктов являются эффективными смазывающими и антиадгезивами. Однако их применение ограничено, во-первых в связи с образующейся пятнистостью на поверхности таблеток после прессования и, во-вторых, с необходимостью прессования гранулята в течение 24 часов после приготовления, т.к. масло имеет тенденцию проникать в гранулы и терять эффективность смазывающего действия.
Основными представителями смазывающих ВВ остаются кислота стеариновая и ее соли, последние применяют в порошкообразном и гранулированном состоянии. Гранула стеарата представляет собой агломерат тонких первичных частиц, которые благодаря действию сдвига, постепенно, слоями распределяются по стенке матрицы, в результате образующаяся пленка обеспечивает смазывающий эффект достаточно долго. При изучении параметров влагосодержания, гигроскопичности и термической десорбции кальция стеарата и магния стеарата было установлено, что в отличие от кислоты стеариновой, они являются гигроскопичными соединениями и в условиях повышенной относительной влажности способны поглощать из воздуха влагу, находящуюся в соединениях в связанном и свободном состоянии. Данная влага испаряется в диапазоне температур 40-105°C. В зависимости от фирм производителей изученные образцы ВВ различаются по содержанию влаги и сорбционной емкости, что делает важным изучение этих параметров. Эндотермические эффекты для кальция стеарата (Тmax = 125,7°C) и магния стеарата (Тmax = 113°C) вызваны плавлением кристаллической структуры соединений и переходом ее в аморфное состояние. Следует учитывать, что по форме и размерам эти ВВ, в зависимости от производителя, тоже отличаются [1].
При разработке рецептуры рекомендуется обращать внимание на совместимость ВВ с активными компонентам. Несмотря на то что, как правило, лубриканты вводятся в сухую смесь в количестве 1-3%, в ряде случаев их металлосодержащие представители взаимодействуют с ЛВ. В качестве примера можно привести вещества, которые несовместимы с часто используемым магния стеаратом: аспартам, ацетилсалициловая кислота, некоторые витамины, большинство алкалоидов. В таких рецептурах используют лубриканты растительного происхождения, например — Sterotex, порошкообразная смесь триглицеридов жирных кислот соевого или хлопкового масел и зарегистрированная под торговой маркой Abitec Corporation.
Фармацевтическим концерном MERCK KGaA выпускаются растворимые в воде стеараты растительного происхождения под торговой маркой Parteck® LUB: CST — кальция стеарат; МST — магния стеарат и STА — кислота стеариновая. Стабильные размер частиц и площадь поверхности стеаратов марки Parteck® LUB способствуют формированию устойчивой смазки, а их эффективные смазывающие свойства гарантируют последовательные результаты. В фармацевтических рецептурах в Европе, США используется лубрикант французской компании Gattefosse Compritol® 888 ATO, (Glyceroli dibehenas), представляющий собой сложный эфир глицерина и остатков С22 жирных кислот. Compritol® 888 ATO характеризуется температурой плавления 69-74°С и частицами, близкими к сферической форме с размерами 30 мкм
Источник
Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ. — презентация
Презентация была опубликована 6 лет назад пользователемИгорь Дробышев
Похожие презентации
Презентация на тему: » Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.» — Транскрипт:
1 Лекция 20 Тема. СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПРОИЗВОДСТВА ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ.
2 За последние десятилетия среди лекарственных форм сменилось несколько поколений. 1. Традиционные лекарственные формы это таблетки, мази, суппозитории, инъекционные растворы и другие препараты с короткой биофармацевтической фазой, их биодоступность неудов летворительная; кроме того, они характеризуются разовым применением. 2. Пролонгированные лекарственные форм это медленно растворяющиеся таблетки, инъекционные растворы с комплексом- образовательном, масляные растворы и др. Они медленно высвобож дают действующие вещества и, следовательно, оказывают терапев тический эффект более длительно, создают депо препарата в организме. 3. Лекарственные формы с контролируемым высвобождением действующих веществ. Такие формы необходимы для лекарств, употребляющихся длительно (недели, месяцы, годы), что особенно важно для лечения хронических заболеваний.
3 Для лекарственных форм третьего поколения характерны: непрерывная, длительная подача ЛВ (от нескольких недель до нескольких месяцев); возможность выбора скорости высвобождения ЛВ; возможность подачи в организм минимальных количеств действующих веществ, что уменьшает их расход; лекарственные вещества изолированы от внутренней среды организма, что значительно снижает их побочное действие.
4 Лекарственные формы третьего поколения делят на две группы: 1 системы-резервуары с программным высвобождением лекарственных веществ (С-1); 2 системы для направленной доставки лекарственных веществ (С-2).
5 Системы С-1 обеспечивают стабильное снабжение организма лекарственными веществами, уменьшение их побочных эффектов, содержат определенное количество лекарственных веществ, высвобождаемых из С-1 на протяжении заданного периода времени. Это так называемые системы-резервуары, состоящие из 4-х основных компонентов: резервуар для лекарственных веществ; прибор для контроля за поступлением ЛВ; источник энергии; элемент связи с биологической системой
6 С-2 системы направленной доставка ЛВ создают хорошие перспективы в области лекарственной терапии, связанной с направленной доставкой лекарственных веществ к заданному органу (ткани )-мишени. Данные системы позволяют значительно снизить токсичность ЛВ и экономно их расходовать (так как около 90% применяемых лекарственных средств не достигают цели), снижают побочное действие и уменьшают дозу вводимых лекарств. С-2 это липосомы, наночастицы, навокапсулы. С помощью специальных систем ЛВ может быть доставлено: в заданный орган (легкие, печень); специфические клетки органа (эндотелиальные клетки и органы); в специфические структуры клетки (лизосомы, цитоплазму и т. д.).
7 Терапевтическими системами (ТС) называются приспособления или дозированная лекарственная форма, высвобождающая лекарственную субстанцию с запрограммированной скоростью через определенные промежутки времени.
8 В зависимости от пути введения ТС можно классифицировать на системы: пероральные; трансдермальные; внутриглазные; внутриполостные (внутриматочные, ректальные ц др.); имплантационные (силиконовые); инфузионные. Доставка лекарств в заданную область организма протекает в несколько стадий: высвобождение ЛВ из системы; высвобождение ЛВ из системы; диффузия в локальный кровоток; диффузия в локальный кровоток; транспортировка к органу. транспортировка к органу.
9 Пероральные ТС Пероральные ТС Они представляют собой таблетки, покрытые оболочкой, с отверстиями. Их еще называют элементарным осмотическим насосом. На высвобождение ЛВ здесь влияют такие факторы: природа вспомогательных веществ; соотношение количества полимера и ЛВ; форма матричной таблетки; наличие оболочки. В зависимости от природы ВВ матрицы подразделяют на гидрофильные, гидрофобные, инертные и неорганические.
10 Пористость матрицы оказывает значительное влияние на скорость высвобождения ЛВ, которую регулируют силой давления прессования, степенью измельчения составляющих компонентов матрицы, количеством легкорастворимых веществ преобразователей. В качестве преобразователей используют натрия хлорид, ПЭГ и др.
11 Таблетки «Орос», выполняющие функции осмотического насоса. Они состоят из ядра с водорастворимыми лекарственными субстанциями и ВВ, а также полупроницаеморастворимой мембраной, в которой с помощью лазера делается отверстие. С проникновением воды через пленку вещество в ядре медленно растворяется. Образующийся насыщенный раствор всасывает под действием осмотического давления новую порцию воды, проникающей через мембрану, и непрерывно выдавливает раствор с действующим веществом через отверстие наружу (в желудок или кишечник) (рис. 1). Преимущество этой формы заключается в том, что введение действующих веществ не зависит от рН и от возможности точного расчета степени высвобождения.
12 Рис. 1. Пероральные терапевтические системы типа «ОРОС»: 1 двоаярусное устройство; 2 камера с взвесью лекарственного вещества; 3 полупроницаемая перегородка; 4 камера с осмотическим агентом 5 оболочка, проницаемая для води; 6 взвесь лекарственного вещества; 7 вода; в ядро таблетки
13 Глазные терапевтические системы ГТС самое современное технологическое достижение в создании лекарств продленного действия, применяющихся при лечении различных заболеваний глаз. Преимущества: точность дозирования, колеблющаяся во времени +20%; исключение попадания в глаза ВВ, которые обычно входят в состав глазных капель; стабильность рН слезной жидкости; обеспечение длительного действия во времени; снижение числа введений до одного раза в неделю; снижение расхода вещества.
14 Рис.2. Схема строения диффузионной терапевтической системы. 1 – мембрана, высвобождающая лекарство; 2 – резервуар с лекарственной субстанцией; 3 – окрашенный ободок
15 Внутриполостные терапевтические системы В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример внутриматочной ТС система «Прогестосерт», имеющей Т-образную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который улучшает его радио локализацию. В эту группу входят внутриматочные, ректальные и другие виды внутриполостных терапевтических систем (ВТС). Так, пример внутриматочной ТС система «Прогестосерт», имеющей Т-образную форму и содержащая 38 мг прогестерона в виде суспензии на силиконовом масле с добавлением бария сульфата, который улучшает его радио локализацию. Данная ТС усовершенствованное противозачаточное средство, представляющая собой горизонтальное плечо и две тонкие нити, способствующие удержанию ее в матке (рис. 3.). Резервуар с ЛВ помещается в вертикальном плече. Высвобождающийся прогестерон в результате диффузии проходит через оболочку сополимера (которая и контролирует скорость его высвобождения), а затем падает в полость организма. Данная ТС усовершенствованное противозачаточное средство, представляющая собой горизонтальное плечо и две тонкие нити, способствующие удержанию ее в матке (рис. 3.). Резервуар с ЛВ помещается в вертикальном плече. Высвобождающийся прогестерон в результате диффузии проходит через оболочку сополимера (которая и контролирует скорость его высвобождения), а затем падает в полость организма.
16 Рис.3. Внутриполосная терапевтическая система: 1 – горизонтальное плечо; 2 – резервуар с прогестерона; 3 – оболочка, контролирующая скорость высвобождения; 4 – нейлоновые нитки
17 Имплантационные терапевтические системы (силиконовые системы) Данные системы применяются в виде капсул, шариков, карандашей и способствуют высокой физической, химической, биологической стабильности. Силиконы, в зависимости от вида основы, играют роль резервуара для лекарственных веществ. Скорость высвобождения равна скорости диффузии, которая зависит от концентрации лекарственных веществ в силиконе, их растворимости в нем и от толщины поверхности силикона, образующего систему.
18 Инфузионные терапевтические системы Инфузионные терапевтические системы (ИТС) с точки зрения строения и места применения очень разнообразны. В качестве источника энергии в них используются явление диффузии, энергия механическая или электрическая. Они могут находиться в организме (вживляться под кожу) и помещаться наружно (в области предплечья или в окружности грудной клетки).
19 Рис.4. Инфузионный осмотический насос 1 – дозирующее отверстие; 2 – оболочка, проницаемая для воды; 3 – осмотически активная субстанция, 4 – непроницаемая эластическая оболочка; 5 – резервуар с ЛВ
20 Трансдермальные терапевтические системы – это дозирующая лекарственная форма представляющая собой небольшого размера пленку. Лекарственные вещества, вводимые в организм с помощью ТТС, должны: обладать достаточной проницаемостью через кожу, чтобы достигать кровотока в необходимых количествах; быть высокоэффективными, т. е. в малых количествах оказывать терапевтическое действие; обладать хорошей толерантностью к коже; быть пригодными для профилактического, длительного применения или для заместительной терапии.
21 Преимущества и недостатки ТТС Преимущества: Преимущества: Быстрое действие Быстрое действие Возможность легко снять ТТС, Возможность легко снять ТТС, Обеспечивание постоянной концентрации в крови Обеспечивание постоянной концентрации в крови Пролонгировоное действие Пролонгировоное действие Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Улутшения компламентарності пациентов (легкий способ использования препарата). Уменшения необходимой дозы препарата, Уменшения необходимой дозы препарата, Недостатки Недостатки Раздражения кожи Раздражения кожи Необходимо больше времени для терапевтического действия Необходимо больше времени для терапевтического действия Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу. Небольшое количество лекарственного вещества проникает в кровяной поток через кожу.
22 В качестве подложки, на которой крепится вся ТТС, используются ткани, бумага, полимерные пленки, металлизированные покрытия, т. е. вещества, непроницаемые для ЛВ и воды. Резервуар, т. е. слой, в котором находится действующее вещество, состоит из носителя, в качестве которого используют различные полимерные материалы. В качестве веществ, способствующих растворению ЛВ, применяют этанол,, метиловый эфир этиленгликоля, глицеринмоноолеат. В качестве мембран применяют различные полимерные пленки, способствующие дозированному выходу ЛВ из резервуара и ткани, полученные из полипропилена, сополимера этилена-винилацетата, блоксополимеров, силиконовые смолы и др. Они применяются с лекарственными веществами, проникающими через кожу в общий кровоток. ЛВ диффундирует через оболочку, эпидерму и, естественно, через кожу в кровяное русло. Таким образом, ЛВ поступает постепенно, уменьшается его побочное действие.
23 Для улушения проникновения лекарственного вещества через кожу используют химическое,биологическое и физическое методы Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Биологический метод – при этом молекула лекарственного вещества подается физикому изменению. Это облегчает ее движения через роговой шар. Измененная молекула неактивна Химический метод — используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Химический метод — используются химические субстанции, для того чтобы помочь ЛВ проникнуть через кожный барьер Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы Физический метод -используется стимулы или сила, которая проводит лекарственное вещество через кожу. При этом используют три подходы А) ионофорез- используют електрический ток А) ионофорез- используют електрический ток Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. Б) сонофорез – используют ультразвуковые волны. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс. В) електрофорез – используют вткоковольтный мили-секудний импульс.
24 С целью повышения избирательности воздействия лекарственных веществ на организм, их целенаправленной доставки в орган-мишень могут быть использованы мелкодисперсные магнитные материалы. Метод магнитоуправляемого транспорта лекарственных веществ основан на способности коллоидных частиц магнитного материала перемешиваться и концентрироваться в необходимом участке организма под воздействием магнитного поля. Это позволяет избирательно концентрировать магнитные частицы с нанесением на их поверхность лекарственных веществ непосредственно в тканях пораженного органа, ограниченного фокусом внешнего источника магнитного поля.
26 Предназначены такие формы для использования в онкологии, в которой из-за токсичности применямых при лечении препаратов всегда существовала проблема их удержания в зоне поражения организма. Попытки найти способы подобной локализации делались давно. Одним из них стал вариант транспортировки лекарства к месту опухоли вместе с током крови (что вполне реально, поскольку опухоль пронизана сетью кровеносных сосудов) и последующего торможения при помощи магнитной повязки. Само собой разумеется, что лекарство при этом должно быть магнитоуправляемым, то есть каждая его крупинка должна быть покрыта пленкой из магнитного металла. Такая капсула, остановленная в токе крови, проникает через стенки сосуда в опухоль, где и начинает после растворения магнитной оболочки выделять лекарственный препарат. Во-первых, металл, из которого выполнена оболочка, должен быть и растворимым, и абсолютно безвредным для человека. А во-вторых, размер капсулы не может превышать диаметра кровеносного сосуда, и, следовательно, пленка должна быть чрезвычайно тонкой. Что касается металла, то им может быть только железо, поскольку никель и кобальт канцерогенны, железо же, как известно, даже содержится в составе нашей крови.
27 Нанесение тончайшей железной пленки на крупинку препарата — процесс весьма сложный. Он требует достаточно высоких температур, при которых, к сожалению, лекарственный препарат разлагается. Была создана вакуумная плазмохимическая установка, в которой находящееся в газообразном состоянии железо оседает на поверхность крупинок. Сам же препарат не успевает при этом сильно прогреться, а следовательно, и не разлагается.
Источник
