Асептическими условиями производства лекарственных препаратов

1. Лекарственные формы, изготовляемые в асептических условиях

Развитие фармацевтической науки и практики выдвинуло на первый план вопрос микробной чистоты лекарственных средств. Это связано с тем, что микробная загрязненность несет опасность инфицирования больных и опасность изменения самих лекарственных средств, вплоть до появления их токсических средств. Имеется целый ряд лекарственных форм, которые требуют асептических условий приготовления. Это:

инъекционные лекарственные формы, т.к. способ их введения связан с нарушением защитных барьеров организма;

глазные лекарственные формы, т.к. слизистая оболочка глаза имеет повышенную чувствительность к микроорганизмам;

лекарственные формы для лечения ожогов и открытых ран — из-за чувствительности раневой поверхности к микроорганизмам;

лекарственные формы для новорожденных — из-за низкой сопротивляемости детского организма к инфицированию;

лекарственные формы с, антибиотиками, что связано с возможной потерей их активности в присутствии микроорганизмов.

Кроме того, в асептических условиях осуществляют перегонку воды, готовят концентрированные растворы для бюреточной системы и внутриаптечную заготовку.

2. Современные требования к производству инъекционных лекарственных средств в свете требований gmp

Высокие требования к качеству перечисленных лекарственных форм повлекли за собой высокие требования к организации их производства. Комплекс таких требований был создан в ряде стран и получил название «Good manufacturing practices» (GMP)-» Правила правильного производства».

До 2005г в РФ действовал ОСТ (стандарт отрасли) 42-510-98, который назывался «Правила организации производства и контроля качества лекарственных средств» Фактически это прообраз (GMP). Этот документ имеет следующие разделы: терминология, управление качеством, персонал, здания и помещения, оборудование, процесс производства, документация, валидация (документированное подтверждение соответствия оборудования, условий производства, технологического процесса, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и НД), работа по контракту, рекламации и отзыв с рынка, самоинспекция. GMP содержит общие требования к организации производства лекарственных средств, в том числе стерильных. Стерильные лекарственные средства должны производиться в асептических условиях.

Асептика — это определенные условия работы, максимально предохраняющие лекарственные средства от попадания в них микроорганизмов и механических частиц на всех этапах технологического процесса.

Создание асептических условий в промышленном производстве и в аптеке имеет общие принципы. При этом исходят из того, что основными источниками загрязнения лекарственных препаратов являются:

лекарственные и вспомогательные вещества, растворители.

3. Организация асептических условий изготовления стерильных лекарственных форм в условиях промышленного производства и аптеки Создание асептических условий в промышленном производстве

Изготовление стерильных лекарственных форм должно производиться в «чистых» помещениях. Это производственные помещения с чистотой воздуха, нормируемой по содержанию механических частиц и микроорганизмов.

При производстве стерильных лекарственных средств используются помещения разных классов чистоты. Всего 4 класса чистоты. На каждой стадия технологического процесса класс чистоты строго регламентируется. Например, в помещениях класса чистоты А осуществляют: — розлив растворов в ампулы, флаконы;

фасовку стерильных порошков во флаконы;

загрузку ампул, флаконов на лиофилизацию;

сборку стерилизующих фильтров и др.

В помещениях класса чистоты В:

стерилизующую фильтрацию растворов,

загрузку стерилизуемых в первичной упаковке растворов на стерилизацию, лиофильную сушку;

приготовление, фасовку и укупорку нестерилизуемых в первичной упаковке лекарственных средств,

сушку и упаковку технологической одежды и др.

В помещениях класса чистоты С:

приготовление и предварительную фильтрацию растворов;

выгрузку лекарственных средств после стерилизации;

хранение лекарственных средств и вспомогательных материалов и др.

В помещениях класса чистоты D:

просмотр, маркировку, упаковку готовой продукции;

хранение готовой продукции

Нестерильные лекарственные средства производятся в помещениях классов чистоты С и D.

При этом нормируется только содержание микроорганизмов в воздухе, количество механических частиц не нормируется. В помещениях класса чистоты D, где производятся стерильные лекарственные средства, допускается не более 200 микроорганизмов в 1 м 3 воздуха, а в помещениях класса чистоты D, где производятся нестерильные лекарственные средства- не более 500. Требования к производственным помещениям

Все производственные помещения должны иметь гладкие внутренние поверхности (стены, пол, потолки) с минимальным количеством выступающих частей и ниш, должны быть непроницаемы для жидкостей и легко доступными для мытья и обработки дезинфицирующими средствами. К помещениям для изготовления стерильных лекарственных средств предъявляются дополнительные требования. Эти помещения должны быть:

без деревянных поверхностей;

стыки между стенами, потолками и потолками должны быть закругленной формы;

подвесные потолки и фильтры тонкой очистки должны быть герметизированы;

между помещениями различных классов чистоты должны быть переговорные устройства;

вход персонала в «чистые» помещения должен осуществляться через воздушные шлюзы.

Требования к оборудованию

— его поверхности должны быть гладкими, изготовленными из нетоксичного, стойкого к коррозии металла;

доступными для мойки и обработки дезинфицирующими средствами или стерилизации;

оборудование должно иметь регистрирующие устройства для контроля параметров процесса;

должно быть снабжено устройствами сигнализации, извещающими о неисправности.

Подготовка производственных помещений к работе заключается в выполнении комплекса мероприятий:

Под подготовкой технологического оборудования подразумевается мойка и стерилизация отдельных частей или обработка внутренних и наружных поверхностей моющими и дезинфицирующими средствами.

Каждое предприятие должно иметь подробную программу проведения санитарных мероприятий, устанавливающую:

перечень помещений и оборудования, подлежащих уборке и обработке, методы и периодичность их проведения;

перечень инвентаря, материалов, моющих и дезинфицирующих средств;

перечень сотрудников, выполняющих уборку и обработку помещений и оборудования.

Дезинфицирующие средства необходимо чередовать, чтобы предотвратить появление устойчивых к ним форм микроорганизмов.

Воздух производственных помещений

Для достижения требуемой чистоты воздуха в производственных помещениях используют воздушные фильтры и УФ-облучатели. Последние представляют собой газоразрядные лампы низкого давления, излучающие УФ лучи с длиной волны 254 нм, соответствующей области наибольшего бактерицидного действия лучистой энергии.

Для очистки воздуха в производственных помещениях используют системы приточной и вытяжной вентиляции. Однако такие системы имеют ограниченную эффективность. Это связано с тем, что воздух с высокой скоростью подаётся в помещение через отверстия в стенах или потолке и удаляется через выпускные отверстия у пола. При этом в помещении возникает высокотурбулентный поток с перемешиванием слоев воздуха. Подающийся в помещение фильтрованный воздух смешивается с загрязненным воздухом, разбавляя его. При этом очистка воздуха от загрязнений не достигается, создается лишь избыточное давление, исключающее поступление загрязненного воздуха.

Наиболее эффективная очистка достигается при использовании устройств с ламинарным (слоистым) потоком воздуха. Ламинарный метод создания чистых пространств был разработан в 1961 году. В устройствах с ламинарным потокам вся масса воздуха, заключенная внутри пространства.

движется с одинаковой скоростью (около 0,5 м/с) параллельными слоями. Воздух, прошедший через префильтры и бактериальные фильтры, является, по существу, стерильным и вытесняет из ограниченного пространства через открытую сторону все взвешенные частицы. В рабочей зоне создается небольшое избыточное давление, исключающее попадание загрязненного воздуха из помещения. В ламинарных установках поток воздуха может иметь горизонтальное или вертикальное направление.

Воздушный поток, который всасывается внутрь такого шкафа, создает вакуумную завесу. Она уменьшает до минимума поступление аэрозоля из ламинарного шкафа в помещение. 75% от общего количества воздуха циркулирует внутри шкафа, а 25% выводится через микрофильтры в помещение или канал вытяжной вентиляции.

Ламинарные шкафы изготавливают из материалов, устойчивых к обработке антисептиками, например, из эмалированного стального листа, а рабочий стол — из нержавеющей стали. Передняя стенка рабочей камеры изготавливается из прозрачного, но не пропускающего ультрафиолет материала, например, поликарбоната или закаленного стекла.

Следует помнить, что любое ламинарное устройство не является средством стерилизации, оно лишь создает и поддерживает пространство, свободное от взвешенных частиц и микроорганизмов.

Рассмотренные схемы представляют собой схемы ламинарных шкафов, т.е. небольших пространств под ламинарным потоком.

В настоящее время реальностью являются целые„чистые»помещения, т.е. комнаты, которые впервые нашли применение на предприятиях электронной промышленности и на предприятиях по производству полупроводниковых приборов, а сейчас используются и в фармацевтической промышленности.

Следующий источник загрязнения лекарственных средств — персонал. ОСТ 42-510-98 определяет требования к личной гигиене персонала, производственной одежде, а также обязанности персонала «чистых» помещений, например:

ограничить перемещения в помещениях классов чистоты В и С;

не наклоняться над открытым продуктом и не прислоняться к нему;

не поднимать и не использовать предметы, упавшие на пол;

избегать разговоров на посторонние темы и т.д.

Материалы первичной упаковки

Для инъекционных лекарственных средств — это ампулы, флаконы, бутылки, резиновые пробки. Фармацевтические предприятия должны иметь инструкции по подготовке этих материалов к работе, определяющие способы мойки и дезинфекции, а также методы контроля качества мойки и дезинфекции.

Материалы первичной упаковки должны проверяться на отсутствие механических включений и, в отдельных случаях, на стерильность и апирогенность.

Для производства стерильных лекарственных средств чаще всего используется вода для инъекций. Оборудование для получения воды для инъекций должно монтироваться и эксплуатироваться по определенным правилам. Условия получения, хранения и распределения воды должны препятствовать росту микроорганизмов, что достигается с помощью постоянной циркуляции воды при температуре не ниже 80 °С.

Создание асептических условий в аптеке

В аптеке изготовление лекарственных форм в условиях асептики осуществляется в соответствии с санитарными требованиями, изложенными в приказе МЗ РФ № 309 от 21.10.1997 г. и методических указаниях по изготовлению стерильных растворов в аптеках, утвержденных МЗ РФ 24.08.1994 г.

Для изготовления лекарственных форм в асептических условиях в аптеке оборудуется асептический блок, который включает помещения для изготовления, фасовки и стерилизации, а также получения воды для инъекций и отделен от других помещений аптеки шлюзом. Пол, стены и потолки всех помещений асептического блока должны быть отделаны материалом, позволяющим проводить влажную уборку с применением дезинфицирующих средств. Не допускается наличие выступов, карнизов во избежание скопления пыли.

Для предотвращения попадания воздуха извне окна и двери не должны иметь щелей, и в помещении должно поддерживаться небольшое избыточное давление приточного фильтрованного воздуха.

Быстрая и эффективная очистка воздуха достигается с помощью воздухоочистителей передвижных рециркуляционных (ВОПР). Очистка воздуха при их использовании достигается за счет фильтрации через фильтры из ультратонких волокон С целью обеззараживания воздуха во всех помещениях асептического блока устанавливают бактерицидные облучатели. Они могут быть экранированные и неэкранированные. Последние включаются в отсутствии людей за 1-2 часа до начала работы. В присутствии персонала включаются только экранированные облучатели. В процессе работы всех ультрафиолетовых облучателей образуются азот и окислы азота, которые должны удаляться с помощью вентиляции.

Приказ № 309 рекомендует использовать в асептическом блоке аптек камеры или столы с ламинарным потоком воздуха.

Уборку помещений асептического блока проводят не реже 1 раза в смену в конце работы с использованием дезинфицирующих средств (хлорамина Б, гипохлорита натрия, пероксида водорода). 1 раз в неделю проводят генеральную уборку.

Создание асептических условий в аптеке предполагает также использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки, стерилизацию вспомогательных и лекарственных средств, если они

могут быть простерилизованы, использование для приготовления лекарственных форм воды для инъекций.

Особые требования предъявляются к персоналу’ асептического блока, который должен строго соблюдать правила личной гигиены, работать в специальной одежде, тщательно обрабатывать руки.

Таким образом, асептика в аптеке — это:

работа в асептическом блоке;

санитарная обработка помещений и оборудования;

использование стерильного вспомогательного материала, средств укупорки и упаковки;

применение воды для инъекций;

использование специально обученного персонала.

Источник

Приложение 1. Производство стерильных лекарственных средств

Производство стерильных лекарственных средств

К производству стерильных лекарственных средств предъявляются особые требования, которые направлены на сведение к минимуму риска загрязнения микроорганизмами, частицами и пирогенами. Выполнение этих требований во многом зависит от опыта персонала, его подготовки и отношения к работе. Особенно высокие требования предъявляются к обеспечению качества, подготовке и выполнению технологических процессов, их тщательной отработке и аттестации (испытаниям). Контроль завершающей стадии производства или контроль готовой продукции не может рассматриваться как единственное средство обеспечения стерильности или других показателей качества продукции.

Примечание — Настоящий стандарт не устанавливает методы определения чистоты воздуха, поверхностей и пр. по микроорганизмам и частицам. Эти требования приведены в других нормативных документах (стандартах ЕН, ИСО, ГОСТ Р ИСО и др.).

1 Производство стерильной продукции должно быть организовано в чистых помещениях (зонах) с воздушными шлюзами для обеспечения доступа персонала и/или перемещения оборудования и материалов. В чистых помещениях (зонах) должен поддерживаться уровень чистоты по соответствующему стандарту, а воздух должен подаваться через фильтры необходимой эффективности.

2 Подготовка исходных материалов, приготовление продукции и наполнение должны выполняться в отдельных зонах (помещениях) в пределах чистой зоны (помещения).

Процессы производства стерильных лекарственных средств подразделяются на две категории:

— предусматривающие финишную стерилизацию (т.е. стерилизацию в герметичной первичной упаковке);

— проводимые в асептических условиях на одном или всех этапах производства.

3 Чистые помещения (зоны) для производства стерильной продукции классифицируются в соответствии с требованиями к окружающей среде. Каждая производственная операция требует определенного уровня чистоты окружающей среды в эксплуатируемом помещении (зоне) с целью сведения к минимуму риска загрязнения продукта или материалов частицами или микроорганизмами.

Для обеспечения соответствия чистых помещений (чистых зон) требованиям, предъявляемым к эксплуатируемому состоянию, проектом должно предусматриваться соответствие заданным классам чистоты воздуха в оснащенном состоянии.

Оснащенное состояние — состояние, в котором чистое помещение построено и функционирует, технологическое оборудование полностью укомплектовано, но персонал отсутствует.

Эксплуатируемое состояние — состояние чистого помещения, в котором технологическое оборудование функционирует в требуемом режиме с заданным числом работающего персонала.

Требования к оснащенному и эксплуатируемому состоянию должны быть установлены для каждого чистого помещения или комплекса чистых помещений.

Чистые зоны при производстве стерильных лекарственных средств подразделяются на четыре типа:

А — локальная зона для проведения операций, представляющих высокий риск для качества продукции, например, зоны наполнения, укупорки; зоны, где ампулы и флаконы находятся в открытом состоянии и выполняются соединения частей оборудования в асептических условиях. Как правило, в таких зонах используют однонаправленный (ламинарный) поток воздуха, обеспечивающий в незамкнутой чистой зоне однородную скорость 0,36 — 0,54 м/с (рекомендуемое значение). Поддерживание однонаправленности воздушного потока должно быть подтверждено при аттестации (испытаниях). В закрытых изолирующих устройствах и перчаточных боксах допускается использовать однонаправленный поток воздуха с меньшей скоростью;

В — зона, непосредственно окружающая зону А и предназначенная для асептического приготовления и наполнения;

С и D — чистые зоны для выполнения менее ответственных стадий производства стерильной продукции.

Классификация чистых помещений и чистых зон

4 Чистые помещения и чистые зоны следует классифицировать по ГОСТ ИСО 14644-1.

Порядок подтверждения класса чистоты при аттестации (испытании) и порядок текущего контроля различны. Максимально допустимая концентрация аэрозольных частиц для каждой зоны приведена в таблице.

Максимально допустимое число частиц в 1 м3 воздуха, при размере частиц, равном или большем

Источник