Асептические условия при изготовлении лекарственных форм

19 Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы

Стерильные и асептически приготавливаемые лекарственные формы.

Создание асептических условий, пирогенные вещества, схема приготовления.

Стерильные лекарственные формы – лекарственные формы полностью освобожденные от микроорганизмов.

Асептически приготавливаемые лекарственные формы – лекарственные формы, которые готовятся в условиях максимально ограничивающих попадание в них микроорганизмов.

Асептика – от греч. Aceptes – неподвергаемый разложению.

По приказу №309 от 21.10.97 асептика – это комплекс мероприятий, сводящий к минимуму попадание микроорганизмов в лекарственные формы на всех этапах технологического процесса.

В асептических условиях готовят:

— растворы для инъекций и инфузий

Рекомендуемые файлы

— глазные лекарственные формы

— лекарственные формы для новорожденных и детей до 1 года

— лекарственные формы с антибиотиками

— лекарственные формы, предназначенные для нанесения на раны и ожоговые поверхности

Для создания асептических условий необходимо:

1. Специальное помещение.

2. Стерилизование воздуха.

3. Вспомогательные материалы должны быть стерильными.

4. Растворители и лекарственные вещества должны отвечать специальным требованиям.

5. Работники должны строго соблюдать требования приказа №309.

Асептический блок должен размещаться в изолированном отсеке с отдельным входом и отделятся от других помещений шлюзами.

Шлюз – замкнутое пространство между помещениями различной чистоты, отделенное дверьми.

Оптимальный набор помещений:

1. Ассистентская – асептическая со шлюзом.

2. Асептическая фасовочная со шлюзом.

4. Стерилизационная паром под давлением.

5. Стерилизационная для воздушной стерилизации.

7. Помещение для контроля и оформления к отпуску.

Перед входом в асептический блок должны быть резиновые коврики с дезинфицирующим средством. В шлюзе – скамья для переобувания, шкаф для халатов, биксы для стерильной одежды.

Раковина с краном локтевого привода. Воздушная сушилка, зеркало.

В ассистентской не допускается подводка воды, канализации.

Для исключения поступления воздуха должна быть приточно-вытяжная вентиляция. Создаются ламинарные потоки чистого воздуха во все помещения. Воздух фильтруется через фильтры из ультратонких волокон. Для дезинфекции воздуха в помещениях устанавливают бактерицидные лампы, включают на 1,5-2 часа. После выключения можно заходить через 15 минут.

Уборка помещения проводится не реже 1 раза в смену. 1 раз неделю – генеральная. Начинают с ассистентской. Моют стены и двери от потолка к полу, оборудование, полы.

Работник перед началом работы переобувается, моет руки, одевает комплект стерильной одежды, обрабатывает руки хлоргексидином 0,5%, хлорамином 0,5%. Комплект стерильной одежды хранится в закрытых биксах не более 3 суток (халат шапочка, маска, которая меняется каждые 4 часа, перчатки, спец обувь).

Лекарственные формы для инъекций.

По ГФ XI к ним относятся:

1. стерильные водные и неводные растворы

2. суспензии эмульсии

3. сухие твердые вещества, которые растворяют в стерильной воде перед введением.

Инъекционные растворы объемом более 100 мл относятся к инфузионным.

— возможность введения в бессознательном состоянии

— отсутствие действия ферментов печени и желудочно-кишечного тракта

— возможность локализации действия веществ

— опасность внесения инфекции

— болезненность при введении

— необходимость высококвалифицированного медицинского персонала (спинномозговые инъекции, внутривенные).

Внутрикожные, подкожные, внутримышечные, внутрисосудистые, внутричерепные, спинномозговые и др. (см. учебник стр. 363 – 365).

— отсутствие механических примесей

К некоторым предъявляются: изотоничность, изоионичность, изогидричность.

Выполнение требования стерильности обеспечивается строгими асептическими условиями и стерилизацией.

Приготовление начинается со стерилизации вспомогательных материалов и заканчивается лекарственными формами.

Апирогенность – отсутствие пирогенных веществ.

Пирогенные вещества – попадая в организм развивается лихорадка, падает артериальное давление – продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погибшие микробные клетки. По химическому составу относятся к ВМС, липополисахаридной природы. Они термостабильны, не погибают при обычных методах стерилизации.

Пирогенные вещества не разрушаются при стерилизации паром под давлением 12 мин при 120 0 С. При стерилизации паром – 5 часов при 120 0 С, при 180 0 С сухим жаром – 2 часа. Проходят через обычные фильтры.

— нагревание раствора с добавлением

— адсорбция на угле

— адсорбция на каолине

— адсорбция на асбесте или целлюлозе

— использование ионообменных смол

По ГФ XI необходимо подвергать проверке растворы вводимые внутривенно в объемах более 10 мл биологическим методом на кроликах. Испытуемый раствор вводят в ушную вену трем кроликам определенной массы из расчета 10 мл на 1 кг. Раствор лекарственного вещества или вода считаются апирогенными, если после введения ни у одного кролика при трех измерениях не наблюдалось повышение температуры более чем на 0,6 0 С и в сумме повышение температуры не превышало 1,4 0 С. Если температура повысилась более, чем указано, испытание проводят на 5 кроликах, тогда в сумме увеличение температуры не должно превышать 3,7 0 С.

Проверка проводится 1 раз в квартал в СЭС.

Лимулюс тест – метод определения апирогенности, основан на образовании геля при взаимодействии пирогенов с лизатом амебоцитов краба.

Отсутствие механических примесей. Достигается тщательным фильтрованием раствора.

Стабильность. При гидролизе или окислении могут образовываться токсические продукты или меняться фармакологическое действие. Это требование выполняется добавлением стабилизирующих веществ: кислоты, щелочи, антиоксиданты.

Требования к лекарственным веществам.

Все лекарственные вещества должны отвечать требованиям ГФ, ТУ, ВФС. Некоторые вещество подвергаются дополнительной очистке и выпускаются с надписью «Годен для инъекций»:

— Глюкоза «Годен для инъекций» не должна содержать пирогенных веществ.

— Кальция хлорид не должен содержать органических примесей и железа.

— Гексаметилентетрамин не должен содержать аминов, солей аммония, параформа.

— Кофеин-бензоат натрия не должен содержать органических примесей.

— Магния сульфат не должен содержать марганец.

— Эуфиллин – повышенное содержание этилендиамина 18-20% вместо 14-18%

— Натрия ацетат – «чистый для анализа»

— Натрия гидрокарбонат – «химически чистый» или «чистый для анализа».

— Натрия хлорид – «химически чистый», депирогенизированный. (нагревают при 180 0 2 часа в открытой посуде слоем не более 6-7 см. Делают ежедневно.)

— Анальгин – отсутствие ионов хлора.

— Калия хлорид – «химически чистый».

— Тиамина бромид – прозрачность, бесцветность.

— Тиамина хлорид – не менее 99% в пересчете на сухое вещество.

— Желатин – отсутствие пирогенных веществ.

— Натрия цитрат – пересчет на водный препарат.

Препараты должны хранится в отдельном шкафу в простерилизованных штангласах с притертыми пробками. Перед заполнением штанглас необходимо мыть и стерилизовать.

Технологическая схема приготовления.

1. Подготовка посуды и вспомогательных материалов.

2. Подготовка лекарственных веществ и растворителя

4. Физико-химический контроль

6. Контроль чистоты

7. Укупорка оформление

9. Контроль чистоты

10. Оформление и отпуск.

2. Получение воды для инъекций и лекарственные вещества (требования) см. выше. Основной растворитель – вода для инъекций, которая отвечает всем требованиям к воде очищенной + отсутствие пирогенных веществ.

3. Растворы готовят масоо-объемным способом в мерных колбах или цилиндрах. Другая посуда не используется, т.к. ниже точность отмеривания. Лекарственные вещества помещают в мерную колбу или цилиндр с небольшим объемом воды, растворяют и доводят объем до метки. Если готовят большие объемы, то для расчетов используют КУО или плотность вещества.

4. Все растворы подвергаются качественному и количественному анализу. При неудовлетворительном анализе раствор укрепляется или разбавляется.

5. Используется фильтровальная бумага высших сортов, готовят двойные складчатые фильтры + тампон длинноволокнистой ваты. Применяют стеклянные фильтры №3 (пор 10) и №4 (пор 16). Если объем раствора больше 100 мл фильтр должен быт промыт водой для инъекций, если меньше фильтр промывают раствором, а потом возвращают. Нейтральное стекло.

6. Контроль чистоты проводят на белом и черном фоне.

7. Резиновые пробки, обкатка металлическими колпачками.

8. От приготовления раствора до стерилизации не более 3 часов.

10. Этикетка: синяя полоса, название раствора, концентрация, полный состав раствора, применение, № серии, № анализа, «стерильно» / «приготовлено асептически».

Источник

СОЗДАНИЕ УСЛОВИЙ АСЕПТИКИ И МЕТОДЫ СТЕРИЛИЗАЦИИ, ИСПОЛЬЗУЕМЫЕ В ТЕХНОЛОГИИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ФОРМ

Наряду с лекарственными формами, которые гото­вятся с соблюдением санитарных условий, имеется осо­бая группа лекарственных форм, изготовляемых в ус­ловиях асептики с последующей стерилизацией. Это растворы для инъекций, глазные капли, препараты для новорожденных и детей до 1 года. Для первых трех групп соблюдение условий асептики и стерилизация обусловлены способом их введения или особенностями организма новорожденных: инъекционных растворов — нарушением защитных барьеров организма (кожа, слизистые оболочки), глазных препаратов — повышен­ной чувствительностью слизистой оболочки глаза к микроорганизмам, препаратов для новорожденных — низкой сопротивляемостью организма к инфицирова­нию. Необходимость асептического изготовления ле­карственных форм с антибиотиками связана с разру­шением их ферментами микроорганизмов, попавших в лекарственные формы, и, следовательно, потерей эф­фективности.

Особые требования, предъявляемые к стерильным и асептически изготовляемым лекарственным фор­мам, нашли отражение в нормативно-технической до­кументации. Это фармакопейные статьи: «Formae me-dicamentorum pro injectionibus», «Guttae ophthalmi-cae», «Aqua pro injectionibus», частные статьи и приложения к ГФ XI: «Стерилизация», «Проверка сте­рильности», «Проверка на микробиологическую чисто­ту», «Испытание на пирогенность», приказы Минздра­ва СССР № 573 от 30.11.62 г., № 1029 от 12.11.74″ г., № 1026 от 19. 10. 82 г., № 581 и № 582 от 30. 04. 85 г., №33—2/18—9 от 30. 12.86 г. (см. главу «Государст­венное нормирование»),-а также ряд инструкций.

Общим для технологии всех этих лекарственных форм является изготовление их в условиях асептики.

Асептика — это определенный режим работы, комп­лекс организационных мероприятий, позволяющий свести к минимуму возможность попадания микроор­ганизмов в лекарственные препараты на всех этапах технологического процесса. Для обеспечения асептики необходимо учитывать источники микробной контами­нации лекарственных препаратов. К ним относятся помещение, воздух, вспомогательные и упаковочные материалы, лекарственные вещества, а также рабо­тающий персонал. Создание асептических условий представляет собой неразрывную цепь обязательных мероприятий, дополняющих друг друга. Ошибка, до­пущенная на одном этапе, может свести на нет всю проделанную работу. Соблюдение этих условий обяза­тельно для приготовления всех стерильных лекарствен­ных форм, в том числе и подвергаемых стерилизации. Стерилизация не разрушает пирогенные вещества, ко­торые представляют собой или убитые микробные клетки, или продукты метаболизма микроорганизмов. Асептические условия приобретают особо важное зна­чение при изготовлении тех лекарственных форм, кото­рые не переносят термическую стерилизацию.

Создание асептических условий достигается изго­товлением лекарственных препаратов в специально оборудованном асептическом блоке, комнате, изолиро­ванной от других помещений аптеки, или в настольном боксе с использованием стерильных вспомогательных материалов и посуды.

В приказе Минздрава СССР № 581 от 30.04.85 г. от­ражены необходимые санитарные требования при изго­товлении лекарственных препаратов в асептических условиях.

Требование к помещению. В комнате .для изготов­ления лекарственных препаратов в асептических усло­виях необходимо поддерживать безупречную чистоту. Ее следует мыть теплой водой с мылом или моющими средствами, разрешенными приказом Минздрава СССР №581 от 30.04.85 г., производить дезинфекцию и систематически удалять пыль. Комната должна быть оборудована приточно-вытяжной вентиляцией. Перед входом в асептический блок должны быть положены резиновые коврики, которые ежедневно моют теплой водой и смачивают дезинфицирующим раствором (3 %

А

раствор фенола или 1 % раствор формалина). Комна­та не должна загромождаться предметами, не имею­щими отношения к выполнению производственных процессов. В последние годы считают целесообразным в крупных аптеках иметь асептические комплексы, сос­тоящие из ряда помещений, рационально сообщаю­щихся между собой, что позволяет последовательно проводить технологические процессы. Комплексы включают моечную, стерилизационную для посуды, ас­систентскую (асептическую), фасовочную (асептичес­кую), стерилизационную для лекарственных препара­тов и контрольно-маркировочную .комнаты. В ряде аптек используют боксы с ламинарным потоком сте­рильного воздуха, столы монтажные пылезащитные или наряду с использованием бактерицидных ламп в асеп­тическую комнату проводят, нагнетание стерильного воздуха.

Для обеззараживания воздуха в асептическом бло­ке устанавливают неэкранированные бактерицидные облучатели с мощностью 2—2,5 Вт на 1 м а объема по­мещения. Облучатели включают на 1—2 ч до начала работы в отсутствие людей. В присутствии персонала могут эксплуатироваться экранированные, бактерицид­ные облучатели, которые устанавливаются на высоте 1,8—2,0 м от пола. Экранированные облучатели должны быть мощностью 1 Вт на 1 м 3 помещения. Уборка асептического блока с использованием дезин­фицирующих средств проводится не реже 1 раза в смену. Асептический блок отделяется от остальных по­мещений аптеки шлюзами. Лица, изготавливающие ле­карственные препараты в асептических условиях, при входе в шлюз надевают специальную обувь, моют и дезин­фицируют руки, надевают стерильный халат, 4-слойную марлевую повязку, шапочку (при этом волосы тща­тельно убирают) и бахилы. Санитарную одежду сте­рилизуют и хранят в закрытых биксах не более 3 сут, используют один раз.

Лекарственные средства хранят в стерильных штангласах.

Стерильный вспомогательный материал хранят в закрытом виде не более 3 сут. Вскрытые материалы могут использоваться’в течение 24 ч. Срок хранения сте­рильной посуды (баллонов), используемой для приго­товления и фасовки лекарственных препаратов в асепти­ческих условиях, составляет не более 24 ч.

Особая роль принадлежит вопросам личной гигиены персонала, осуществляющего изготовление лекарствен­ных препаратов в асептических условиях. Главное — это способ обработки рук: тщательное мытье и обра­ботка дезинфицирующими растворами хлоргексидина, хлорамина и др.

Другим важным условием является предваритель­ная стерилизация жидких дисперсионных сред (раст­ворителей), лекарственных и вспомогательных веществ, вспомогательных и упаковочных материалов (посуды, фильтров, ваты и др.), что детально отражено в при­казе Минздрава СССР № 581 от 30. 04. 85 г.

Инъекционные лекарственные формы должны быть апирогенны. Пирогенными веществами (греч. руг — огонь, лат. generatio — рождение) называют продукты жизнедеятельности и распада микроорганизмов, погиб­шие микробные клетки. По химическому составу пиро-генные вещества представляют собой высокомолеку­лярные соединения липополисахаридной природы с м. м. до 8 000 000 с размером частиц от 50 нм до 1 мкм. В основном это фосфолипидополисахаридный комп­лекс, адсорбированный на белковом носителе. Уста­новлено, что пирогенные вещества образуют в основ­ном грамотрицательные бактерии.

Впрыскивание раствора, содержащего пирогенные вещества, вызывает пирогенный эффект (повышение температуры тела, лихорадочное состояние). Наиболее резкие пирогенные реакции наблюдаются при внутри-сосудистых, спинномозговых и внутричерепных инъек­циях. В данном случае отмечается падение артериаль­ного давления, озноб, повышение температуры тела, цианоз, рвота, понос, т. е. практически страдают все органы и системы организма.

Пирогены — термостабильные вещества. Об этом свидетельствует то, что они разрушаются только при’ нагревании в суховоздушных стерилизаторах при тем­пературе 250 °С в течение 30 мин. При воздействии пара под давлением (температура 120°С) в раство­рах с рН 8,0 пирогены разрушают только за 5 ч, а в растворах с рН около 3,2 — за 2 ч. Следовательно, освободиться от пирогенных веществ в воде и инъек­ционных растворах термической стерилизацией прак­тически невозможно. Пирогенные вещества проходят также через фарфоровые бактериальные фильтры. От­сюда ясна важность строжайшего соблюдения асепти-

3*6

ческих условий изготовления инъекционных лекарст­венных препаратов на всех этапах, независимо от последующей стерилизации.

Существующие методы депирогенизации подразде­ляют на химические, физико-химические и энзимати-ческие (последние не пригодны в фармацевтической технологии). К химическим методам относятся нагре­вание в водороде пероксида при 100 °С в течение 1 ч или выдерживание в подкисленном кислотой серной 0.5—1 % растворе калия перманганата в течение 25—30 мин. Этот метод используют для обработки стеклянных соединительных трубок и др. К физико-химическим методам относят пропускание раст­воров через колонки с активированным углем, целлю­лозой, мембранные ультрафильтры. Данный метод удобен при промышленном изготовлении инъекцион­ных растворов.

В связи с опасностью пирогенного эффекта проверке на пирогенность подвергают растворы, вводимые внут­ривенно в объемах 10 мл и-более (ГФ XI). Обязатель­но должны проверяться 5 % раствор глюкозы, изото­нический натрия хлорида, раствор желатина. Один раз в квартал (приказ Минздрава №573 от 30. 11.62 г.) испытание на пирогенность растворов и воды для инъек­ций в виде изотонического раствора производят с по­мощью биологического метода (ГФ XI), основанного на изменении температуры тела кролика после введе­ния испытуемых объектов. Для этого испытуемый раствор вводят трем здоровым кроликам массой 1,5— 2,5 кг в ушную вену из расчета 10 мл на 1 кг массы тела кролика. Раствор лекарственного вещества или воду считают апирогенными, если после введения ни у одного из 3 подопытных кроликов ни при одном из трех измерений не наблюдалось повышения температу­ры тела более чем на 0,6 °С по сравнению с исходной температурой тела и в сумме повышение температуры у 3 кроликов не превышало 1,4 °С. Если у одного из двух кроликов температура тела повышается более указанной, испытание повторяют дополнительно на 5 кроликах.

Биологическое испытание на пирогенность, несмотря на специфичность, имеет ряд недостатков, связанных с необходимостью содержания большого количества кроликов (метод экономически дорог) и с индивиду­альной чувствительностью кроликов. В связи с этим в

ГФ XI указано (статья «Определение пирогенности»), что необходимо проверять индивидуальную чувстви­тельность кроликов и для определения пирогенности не разрешается использовать кроликов-альбиносов.

Кроме официального биологического метода испы­тания на пирогенность, за рубежом широко применяют лимулус-тест (лим-тест), основанный на образовании геля при взаимодействии бактериальных пирогенов с лизатом амебоцитов Limulus polyphemus. Во ВНИИФ разработан аналогичный чувствительный, но более простой метод, основанный на способности грамотри-цательных микроорганизмов (основные продуценты пирогенных веществ) образовывать гель в 3 % раство­ре калия гидроксида.

Проводятся также исследования по разработке фи­зико-химических методов анализа пирогенных веществ, преимуществом которых является большая чувстви­тельность, простота, доступность, сокращение эконо­мических затрат и времени исследований.

Стерилизация(от лат. sterilis — бесплодный) — полное уничтожение в том или ином объекте живых микроорганизмов и их спор. Стерилизация имеет боль­шое значение при изготовлении всех лекарственных форм и особенно инъекционных. В данном случае сле­дует стерилизовать посуду, вспомогательные материа­лы, растворители и готовый раствор. Таким образом, работа по изготовлению растворов для инъекций должна начинаться со стерилизации и стерилизацией заканчиваться. Стерилизация имеет большое значение при создании условий асептики, необходимой как при изготовлении лекарственных форм для инъекций, так и нестерильных лекарственных форм, о чем свидетель­ствуют приказы Минздрава СССР №581 и №582 от 30. 04. 85 г.

ГФ XI определяет стерилизацию как процесс умерщ­вления в объекте или удаления из него микроорганиз­мов всех видов, находящихся на всех стадиях разви­тия. Статья «Стерилизация», включенная в ГФ XI, тщательно переработана по сравнению с аналогичной статьей ГФ X. В ее создании принимали участие Всесоюзный научно-исследовательский институт фар­мации, Всесоюзный научно-исследовательский инсти­тут профилактической токсикологии и дезинфекции, Научно-исследовательский институт биофизики» и др. В статью не включены ненадежные методы стерилиза-

ции, такие, как кипячение в воде, текучепаровая, имев­шие место в ГФ X.

Сложность проблемы стерилизации заключается, с одной стороны, в высокой жизнеспособности и боль­шом разнообразии микроорганизмов, с другой — тер­молабильностью многих лекарственных веществ и ле­карственных форм (эмульсий, суспензий и др.) или невозможностью по ряду причин использования дру­гих методов стерилизации. Отсюда исходят требова­ния к методам стерилизации: сохранение свойств ле­карственных форм и освобождение их от микроорга­низмов. Методы стерилизации должны быть удобными для использования в условиях аптек, особенно аптек лечебно-профилактических учреждений, в рецептуре которых инъекционные растворы составляют до 60— 80%.

В технологии лекарственных форм используют раз­ные методы стерилизации: термическую стерилизацию, стерилизацию фильтрованием, стерилизацию ультра­фиолетовой радиацией; радиационную стерилизацию, химическую стерилизацию.

Надежность методов зависит от соблюдения режи­ма стерилизации.

21. 1. ТЕРМИЧЕСКАЯ СТЕРИЛИЗАЦИЯ 21. 1. 1. Воздушная стерилизация

Этот метод стерилизации осуществляется горячим воздухом в воздушных стерилизаторах при темпера­туре 180—200 °С. При этом погибают все формы микро­организмов за счет пирогенетического разложения белковых веществ.

Для стерилизации воздушным методом в аптеках используют шкаф сушильно-стерилизационный марки ШСС-250 1 , стерилизатор сухожаровой СС-200, а также воздушные стерилизаторы с небольшим объе­мом стерилизационной камеры марки ВП-10, ГП-20 и ГП-40. В крупных больничных аптеках наиболее часто используют сушильно-стерилизационные шкафы ШСС-500 и ШСС-ЮООП 2 и ШСС-500П и ШСС-100П (проходного типа).

1 Цифры обозначают размеры стерилизационной камеры.

Рис.21.1. Шкаф сушильно-стерилизационный ШСС-500П.

Шкафы ШССимеют аналогичную конструкцию и отличаются емкостью стерилизационной камеры. ШСС-250 с прямоугольной стерилизационной камерой од­носторонний, ШСС-500П — двусторонний (имеется и односторонний). В стерилизаторе предусмотрена при­нудительная циркуляция воздуха, имеется фильтр очистки воздуха.

На рис. 21. 1. представлен наиболее широко исполь­зуемый в аптеках лечебных учреждений шкаф сушиль­но-стерилизационный ШСС-500П.

Эффективность воздушной стерилизации зависит от температуры и времени. Равномерность прогрева объектов зависит от степени их теплопроводности и правильности расположения внутри стерилизационной камеры для обеспечения свободной циркуляции горя­чего воздуха. Стерилизуемые объекты должны быть расфасованы в соответствующую тару, плотно укупо-

рены и свободно размещены в стерилизаторах. В связи с тем что воздух обладает невысокой теплопровод­ностью, прогрев стерилизуемых объектов происходит довольно медленно, поэтому загрузка должна произво­диться в ненагретые стерилизаторы или когда темпера­тура внутри них не превышает 60 °С. Время, рекомен­дуемое для стерилизации, должно отсчитываться с мо­мента нагрева воздуха в стерилизаторе дет темпера­туры 180—200 °С.

Воздушный метод используют для стерилизации термостойких порошкообразных лекарственных веществ (натрия хлорида, цинка оксида, талька, глины белой и др.) при режиме, приведенном в табл. 21. 1.

Таблица 21.1. Режим стерилизации термостабильных порошков

Масса образца, г	Температура, °С	Минимальное время стерилизационной
выдержки, мин
До 25	180200	30 10
От 25 до100	180200	40 20
От100 до200	180200	60 30

С целью равномерного прогрева толщина слоя по^ рошков должна быть не более 6—7 см.

Масла, минеральные и растительные, жиры, лано­лин, вазелин, воск стерилизуют при следующем ре­жиме (табл. 21.2).

Таблица 21.2. Режим стерилизации масел, вазелина

Температура, °С

Масса образца, г

Минимальное время стерилизационной выдерж­ки, мин

180 200 180 200

До 100 От 100 до 500

30 15

Предельная масса при надежной стерилизации не должна превышать 500 г.

Изделия из стекла, металла, силиконовой резины, фарфора, установки для стерилизации фильтрованием с фильтрами и приемники фильтрата стерилизуют при 180°С в течение 60 мин. Мелкие стеклянные и метал­лические предметы (воронки, пипетки и др.) помещают в стерилизаторы в специальных биксах.

Растворы нельзя стерилизовать в воздушных стери­лизаторах, так как из-за плохой теплопроводности воздух, имеющий температуру 100—120 °С, не обеспе­чивает быстрый прогрев растворов до нужной темпера­туры. Так, например, раствор натрия хлорида (объем 200 мл), помещенный встерилизатор с температурой 120 °С, через 1 ч прогревается всего лишь до 60 °С. Горячий воздух более высокой температуры может вызвать разложение лекарственных веществ и разрыв флаконов вследствие разницы давления внутри и снаружи их.

Воздушный метод стерилизации широко использу­ют в аптеках.

Паровая стерилизация

При этом методе стерилизации происходит комби­нированное воздействие на микроорганизмы высокой температуры и влажности. Надежным методом являет­ся стерилизация насыщенным паром при избыточном давлении, а именно: 0,11 ±0,02 мПа (1,1 ±0,2 кгс/ см 2 ) 1 —температура (120 + 2)°С; 0,2±0,02 мПа (2,2±0,2 кгс/см 2 ) —температура (132±2) °С.

Насыщенный пар — это пар, находящийся в сос­тоянии равновесия с жидкостью, из которой он об­разуется. Признак насыщения пара — строгая зави­симость его температуры от давления (табл. 21.3).

Стерилизацию паром под давлением проводят в паровых стерилизаторах различной конструкции.

По форме стерилизаторы паром под давлением де­лятся на цилиндрические и квадратные. Цилиндричес­кие могут располагаться горизонтально и вертикально.

‘ 0,02 мПа соответствует 1,1 -f- 0,2 кгс/см 2 . Далее в тексте для обозначения избыточного давления будет употребляться обозначе­ние кгс/см 2 .

i

I

Таблица 21.3. Зависимость температуры насыщенного пара от давления

Температура, °С

Давление, кгс/см 2

112,7 119,6 132,9 151,1

Стерилизатор состоит из 3 цилиндров (рис. 21.2). Первый (наружный) цилиндр называется кожухом. Он предохраняет паровой котел стерилизатора от возмож­ных механических повреждений, а обслуживающий

Рис. 21.2.Стерилизатор вертикальный круглый электрический.

персонал от ожогов, так как стенки водопаровой ка­меры имеют высокую температуру. Второй (средний) цилиндр — главная часть стерилизатора, называемая водопаровой камерой. Она изготовляется из высоко­качественной стали и предназначена для получения пара из воды. Третий (внутренний) цилиндр называется стерилизационной камерой. Ее назначение — вмещать стерилизуемый материал, ограждая его от воды. В верхней части стерилизационной камеры расположе­ны отверстия для прохождения в нее пара. Кроме того, они служат сепаратором, отделяя пар от капель воды, чтобы стерилизуемый материал не увлажнялся (пар за­хватывает частички воды). Крышка с резиновой про­кладкой и центральным затвором служит для того, чтобы наглухо закрывать водопаровую камеру. Через эту же крышку загружают стерилизуемый материал.

Пар в стерилизационную камеру поступает из котел­ка (или из водопаровой камеры), имеющего внутри электронагревательный элемент. Заполняется камера водой дистиллированной через воронку. За наполне­нием воды в котелок следят по водомерному стеклу (устройство по принципу сообщающихся сосудов).

Стерилизаторы под давлением снабжены электро­контактным манометром, мановакуумметром, водоструй­ным эжектором, насосом и предохранительным клапа­ном. Электроконтактный манометр обеспечивает авто­матическое поддержание заданного давления. Мано-вакуумметр служит для контроля давления в стерили­зационной камере. С помощью водоструйного эжек­тора достигается быстрый отсос пара после каждой стерилизации, создание вакуума в стерилизационной камере и сушка стерилизуемых материалов, что осо­бенно важно при стерилизации бумаги (фильтры), ва­ты и др. Предохранительный клапан служит для пре­дохранения стерилизатора от чрезмерного повышения давления пара в нем. Если давление пара выше раз­решенного рабочего давления, то предохранительный клапан должен автоматически подниматься и выпус­кать часть лишнего пара и, следовательно, понижать давление.

Наиболее удобны паровые стерилизаторы, в кото­рых автоматически поддерживается заданное давление и температура, а также предусмотрена возможность просушивания вспомогательного материала после сте­рилизации (вата, фильтровальная бумага, марля и т. п.).

В настоящее время широкое распространение получи­ли стерилизаторы типа АВ-1, АВ-2, ВК-15 1 и ВК-30 (полуавтоматические), ГК-ЮО, ГП-280 (автоматичес­кий). В практике аптек лечебно-профилактических учреждений могут быть использованы также стерили­заторы типа: ГП-400 и ГПД-280 (автоматические), которые по устройству и принципу действия аналогич­ны стерилизатору ГП-280. В хозрасчетных аптеках I — III групп находят широкое применение горизонталь­ные паровые стерилизаторы ГК.-100, в сельских апте­ках, не имеющих централизованного электроснабже­ния, — ВКО-75, ВКО-50 и ВКО-16. Последние рассчи­таны на использование источника нагрева.

Вертикальные паровые стерилизаторы ВК-15 и ВК-30 отличаются емкостью стерилизационной камеры. Стерилизационная и водопаровая камеры объединены в единую конструкцию, но разобщены функционально, в результате чего возможно перекрывать поступление пара в стерилизационную камеру во время загрузки, эжекции и разгрузки стерилизатора, а также автома­тически поддерживать рабочее давление в водопаро­вой камере для выполнения последующей стерилиза­ции. Обе камеры сделаны из нержавеющей стали. Мак­симальное давление пара в стерилизационной камере составляет 2,5 кгс/см 2 .

В последние годы созданы новые паровые стерили­заторы с принудительным охлаждением стерилизуемых объектов: ГК-ЮО (горизонтальный круглый) и ГП-400 (горизонтальный прямоугольный). Горизонталь­ный паровой стерилизатор ГК-ЮОрассчитан на работу при максимальном давлении пара 2 кгс/см 2 . Основными частями его являются стерилизационная и водопаро­вая камеры, парообразователь с электронагреватель­ными элементами, система воздушного противодавле­ния, система принудительного охлаждения объектов стерилизации и сигнализации режима стерилизации.

Новые стерилизаторы позволяют резко сократить время воздействия повышенной температуры на лекар­ственное вещество за счет принудительного охлажде­ния. В результате этого сохраняется химическая ус-

1 ВК — вертикальный круговой электрический, ГП — горизон­тальный прямоугольный электрический односторонний, ГПД — го­ризонтальный прямоугольный электрический двусторонний.

Цифры обозначают диаметр стерилизационной камеры (см).

Рис. 21.3. Стерилизатор паровой для растворов.

тойчивость растворов. Стерилизатор паровой ГП-400

Стерилизатор паровой ГП-280работает в автома­тическом цикле и имеет 4 режима стерилизации, от­личающихся различной продолжительностью (от 20 до 30 мин) и давлением пара в стерилизационной камере (от 1,1 до 2 кгс/см 2 ). Стерилизатор состоит из стери­лизационной камеры с дверцей, парогенератора, элект­ронасоса и электрощита. Дверца камеры снабжена центральным затвором и имеет блокировку мембран­ного типа, которая предотвращает возможность ее от-

крывания при избыточном давлении пара внутри ка­меры.

Стерилизатор паровой ГПД-280в отличие от сте­рилизатора ГП-280 снабжен двумя дверцами с цент­рализованными затворами и блокировкой. Он встраи­вается в проем стены, отделяющий асептический блок от стерилизационной комнаты.

Подготовка аппаратов к стерилизации должна на­чинаться с наполнения водой водопаровой камеры через воронку водоуказательной колонки до верхней отмет­ки. При этом должен быть открыт кран, вентиль и крышка стерилизатора. После загрузки стерилизаци­онной камеры закрывают крышку стерилизатора, плот­но прижав ее болтами. Все вентили и кран должны быть закрыты. Затем на манометре устанавливают пределы автоматического поддержания давления и включают аппарат в сеть.

Перед началом стерилизации из стерилизатора не­обходимо полностью удалить воздух. Для этого стери­лизатор сначала нагревается с открытым краном и через 10—15 мин после того, как пар пойдет сильной струей, кран закрывают. Для проверки отсутствия воз­духа в стерилизаторе целесообразно трубку от выпуск­ного крана поместить в пробирку с водой, опрокинутую в сосуд, наполненный водой. При выходе из стерили­затора пара без примеси воздуха вода из пробирки вытесняться не будет.

Удаление воздуха из стерилизатора крайне необ­ходимо, так как оставшийся в нем воздух резко сни­жает коэффициент теплопередачи пара (теплопровод­ность пара, содержащего 5 % воздуха, уменьшается на 50%), вследствие чего невозможно обеспечить равномерный прогрев стерилизуемых материалов и на­дежность стерилизации.

Время стерилизации должно отсчитываться с мо­мента установления заданного давления, которое под­держивается при стерилизации автоматически. По ис­течении времени стерилизации открывают вентиль, вы­пускают через него пар и конденсат, и после того, как стрелка манометра станет на «0», открывают крышку и разгружают стерилизационную камеру. Если требу­ется просушить простерилизованный материал, то после выпуска пара и конденсата открывают вентили. Просушивание (эжекцию) ведут в течение 10 мин. Затем открывают стерилизатор.

Поскольку стерилизаторы являются аппаратами, работающими под давлением, за их исправностью сле­дит инспекция котлнадзора. Лица, работающие со сте­рилизатором, должны хорошо знать его устройство и строго соблюдать правила по технике безопасности. Обслуживание стерилизаторов поручается только ли­цам, достигшим 18-летнего возраста, прошедшим пред­варительный медицинский осмотр, курсовое обучение, аттестацию в квалификационной комиссии и инструк­таж по безопасному обслуживанию стерилизаторов.

Стерилизацию паром при температуре (120+2)* °С рекомендуют для растворов термостабильных лекарст­венных веществ. Время стерилизационной выдержки зависит от физико-химических свойств вещества, объема раствора (табл. 21.4).

Таблица 21.4. Время стерилизационной выдержки в зави­симости от объема раствора

Объем образца, мл	Минимальное время стерилизационной выдержки, мин
До 100 От 100 до 500 От 500 до 1000	8 12 15

Стерилизацию раствора лекарственных веществ для инъекций проводят в герметично укупоренных, предва­рительно простерилизованных флаконах или ампулах. Жиры и масла в герметично укупоренных сосудах сте­рилизуют при (120+2) °С в течение 2 ч. Этим мето­дом стерилизуют также изделия из стекла, фарфора, металла, перевязочные и вспомогательные материалы (вата, марля, бинты, халаты, фильтровальная бумага, резиновые пробки, пергамент и др.). Время стерили­зационной выдержки — 45 мин.

Стерилизации также подвергают и установки для стерилизующего фильтрования с фильтрами (см. далее): 15 мин для фильтров с диаметром 13 и 25 мм, 30 мин для фильтров с диаметром 47, 50, 90, 1-12 мм и 45 мм для фильтров с диаметром 293 мм. Стсрк-г)и:1п-ция указанных объектов должна проводиться в ст-.р—

лизационных коробках или 2-слойной мягкой упаковке из бязи или в пергаментной бумаге.

В исключительных случаях стерилизуют при темпе­ратуре ниже 120 °С. Режим стерилизации должен быть обоснован и указан в частных статьях ГФ XI или дру­гой нормативно-технической документации.

Стерилизацию текучим паром проводят насыщен­ным паром (без примеси воздуха и избыточного дав­ления) с температурой 100°С. Текучий пар убивает только вегетативные формы микроорганизмов. При на­личии в объекте споровых форм этот метод неэффек­тивен.

Стерилизацию текучим паром проводят в стерили­заторах, представляющих собой металлические сосуды цилиндрической формы, закрывающиеся крышкой с двумя отверстиями — для термометра и выхода пара. На дно сосуда наливают воду, поверх которой нахо­дится металлическая подставка с отверстиями. Иногда аппарат снабжается двойными стенками, и пар, вы­ходя из паровой камеры, направляется в промежуток между стенками. Такая конструкция обеспечивает сох­ранение постоянства температуры при стерилизации.

Стерилизацию раствора текучим паром проводят в стерилизаторах ВКО-16, ВК-75, ВКО-75 1 .Для этой це­ли стрелки контактного манометра устанавливают на 0,1 кгс/см 2 , чтобы иметь возможность по звуковому сигналу отключения и включения стерилизатора (щел­канию) контролировать начало кипения воды в водо-паровой камере (когда стерилизатор подсоединен к водопроводной сети), так как контроль начала кипе­ния воды по выходу пара в этом случае бывает за­труднен. После доведения давления внутри водопаро-вой камеры стерилизатора до заданного открывается вентиль на трубе между источником пара и стерили­зационной камерой, в которую впускается пар. Однов­ременно открывается вентиль для выпуска воздуха и конденсата из стерилизационной камеры. Для полного удаления воздуха из стерилизационной камеры выпуск пара в канализацию при открытых кранах необходимо проводить в течение 15 мин до появления густой струи пара из стерилизатора. После удаления воздуха во

ВК — вертикальный круглый электрический;
В КО — » » огневой.

избежание утечки пара и охлаждения стерилизатора кран для выпуска пара слегка закрывается. По дости­жении заданного давления в стерилизационной камере 0,1 кгс/см 2 (100—102 °С) отмечают момент начала стерилизации и поддерживают это давление в течение заданного времени. По окончании стерилизации за­крывают вентиль для ввода в стерилизационную ка­меру и выключают нагрев стерилизатора, открывают вентиль для выпуска пара и конденсата из стерилиза­тора. Выпускают пар из стерилизационной камеры в течение 5—7 мин. Затем, когда давление снизится до «0» по мановакууметру, отвинчивают прижимы крыш­ки, открывают стерилизатор и разгружают.

По ГФ X (в ГФ XI этот метод стерилизации не включен) стерилизация текучим паром при темпера­туре 100 °С проводится в течение 30—60 мин в зави­симости от свойств лекарственных веществ объема стерилизуемого раствора. Установлено, что при нагре­вании стерилизатора температура раствора во флако­нах отстает от температуры паровой камеры. Для не­больших объемов отставание невелико (2—3 мин), но для объемов более 500 мл оно достигает значительных размеров. Поэтому при стерилизации растворов объе­мом более 100 мл увеличивают продолжительность стерилизации. Объемы до 100 мл стерилизуют 30 мин, 101—500 мл — 45 мин, 501 — 1000 мл — 60 мин. Стери­лизация растворов объемом более 1 л запрещается.

Контроль эффективности термических методов сте­рилизации осуществляют с помощью контрольно-из­мерительных приборов с термопарами, максимальных термометров, химических и биологических тестов. В качестве химического теста используют некоторые вещества, изменяющие свой цвет или физическое сос­тояние при определенных параметрах стерилизации: это кислота бензойная (температура плавления 122— 124,5 °С), сахароза (180°С), динитрофенилгидра-зин (195 °С) и др. Бактериологический контроль осуществляют с помощью стерилизации объек­та, обсемененного тест-микроорганизмами. В та­ком качестве могут быть использованы чистые культуры спорообразующих микроорганизмов типа Bacillus subtilis, Bacillus mesenterius, Bacillus stearothermo-philus и др., нанесенные на стерилизуемый материал.

21.2. СТЕРИЛИЗАЦИЯ ФИЛЬТРОВАНИЕМ

Микробные клетки и споры можно рассматривать как нерастворимые образования с очень малым (1—2 мкм) поперечником частиц. Подобно другим включе­ниям, они могут быть отделены от жидкости механи­ческим путем — фильтрованием сквозь мелкопористые фильтры. Этот метод стерилизации включен в ГФ XI для стерилизации термолабильных растворов. Такими фильтрами могут быть перегородки из неглазурован-ного фарфора (керамики), асбеста, стекла, пленок, пропитанных коллодием, и другого пористого материа­ла. По конструкции их подразделяют на глубинные и мембранные фильтры с размерами пор не более 0,3 мкм. В настоящее время используют различные фильтры. Глубинные фильтры: керамические и фарфоровые (размер пор 3—4 мкм), стеклянные (около 2 мкм), бумажно-асбестовые (1 — 1,8 мкм), а также мембран­ные (ультра) фильтры и «Владипор» (0,3 мкм) и др.

Глубинные фильтры характеризуются ‘сложным ме­ханизмом задержания микроорганизмов (ситовым, ад­сорбционным, инерционным). Ввиду большой толщи­ны фильтров удерживаются и частицы меньшего раз­мера, чем размер пор фильтра.

К фильтрам из керамики (свечам) относятся «Бактериальные фильтры ГИКИ» 1 типа Л-5 и Ф-5, отличающиеся величиной пор. Изготовля­ются обычно в виде полых цилиндров, которые с одно­го конца закрыты, а с другого имеют отверстия. Фильт­рование растворов осуществляется под давлением или чаще при помощи вакуума. В первом случае предва­рительно профильтрованный раствор вводят внутрь бактериологического фильтра. Раствор, просачиваясь через стенки, вытекает в стерильный сосуд (свечи Шамберлена). Во втором случае жидкость про­сачивается через стенки ьнутрь свечи и оттуда выво­дится наружу (свечи Беркефельда). Диаметр пор свечей составляет 3—-4 мкм.

Фильтры, из фарфора (свечи),-.до начала работы должны быть простернлизованы термическим методом (ГФ XI).

Способ стерилизации характеризуется медлен­ностью работы (продолжительность фильтрования не

350

i

‘ ГИКИ — Государственный институт керамических изделий.

должна превышать 8 ч) и значительными потерями раствора в порах толстого фильтра. Очистка свечей затруднена.

Стеклянные микропористые фильтры изготавлива­ют из сваренных зерен стекла с диаметром до 2 мкм. Фильтры имеют вид пластинок или дисков, закреплен­ных в стеклянных сосудах. Стеклянные фильтры по сравнению с другими мелкопористыми фильтрами более удобны для применения в аптечной практике.

Заводы Шотта (ГДР) выпускают стеклянные бак­териологические фильтры-воропш, впаянные в колокол. В качестве фильтрующего материала используются стеклянные пластины с диаметром пор 0,7—1,5 мкм. Фильтрован

Источник