Антихеликобактерная терапия: сегодня и завтра
Опубликовано в издании:
«МЕДИЦИНСКИИ ВЕСТНИК » 2009, № 31/500. Клацид (кларитромицин) — антибактериальный препарат, входящий в первую линию терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки по всем существующим Европейским и Российским рекомендациям. Как выглядит эволюция подходов к антихеликобактерной терапии, почему именно Клацид, амоксициллин и омепразол на протяжении многих лет занимают первые позиции в лечении язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, а также новости антихеликобактерной терапии обсуждались на симпозиуме «Антихеликобактерная терапия: сегодня и завтра», который проходил в рамках пятнадцатой гастроэнтерологической недели 14 октября 2009 года под председательством В.Т. ИВАШКИНА и И.В. МАЕВА.
Эволюция подходов к антихеликобактерной терапии. От случайных открытий до III Маастрихтского соглашения.
Человечество всю свою историю борется с различными болезнями. Эволюционируют взгляды на причины возникновения и лечение различных заболеваний. Профессор кафедры пропедевтики внутренних органов и гастроэнтерологии МГМСУ И.В. Маев рассказал в своем докладе о том, как сложно порой ввести во врачебную практику новые идеи. Впервые бактерию, похожую на Helicobacter pylori, обнаружили немецкие ученые в слизистой оболочке желудка человека в 1875 году. Через 24 года польский профессор Валерий Яворский предположил патогенетическую роль этого микроорганизма в развитии заболеваний желудка. Однако следующие работы по изучению этой бактерии в связи с заболеваниями желудка были проведены лишь в 1983 году (84 года спустя). Чтобы доказать, что H. pylori вызывает язву желудка, одному из исследователей, Барри Маршалу, пришлось выпить суспензию этих бактерий и долго лечить полученный острый гастрит. Это позволило ему стать автором первой эффективной антихеликобактерной терапии (висмута субсалицилат + метронидазол, 14 дней). Профессор Маев отметил, что подвиги Барри Маршала были вознаграждены: он и его коллега Робин Уоррен получили Нобелевскую премию по медицине за открытие бактерии Helicobacter pylori и исследование ее роли при гастрите и язве желудка.
После того как стало ясно, что большинство язв желудка и гастритов с повышенной кислотностью вызываются H. pylori, были разработаны схемы диагностики и лечения этой инфекции. На сегодняшний день известно, что с H. pylori связано 95% случаев хронического гастрита типа В, 80—85% случаев язвенной болезни желудка, 90% случаев рака желудка и 90% случаев MALT-лимфомы желудка. III Маастрихтское соглашение предусматривает, что следует проводить обследование на наличие H. pylori и антихеликобактерную терапию при длительном приеме НПВП и ингибиторов протонной помпы, ишемической болезни сердца, иммунной тромбоцитопении и железодефицитной анемии, необъяснимой другими причинами.
Антихеликобактерная терапия: почему кларитромицин?
Основной схемой эрадикации 1-й линии является тройная терапия: ингибитор протонной помпы (ИПП), кларитромицин (Клацид) и амоксициллин (или метронидазол). В качестве схемы эрадикации 2-й линии сохранила свое значение квадротерапия: ИПП, тетрациклин, метронидазол и препараты висмута. Эта схема эффективна и в случаях резистентности штаммов H. pylori к метронидазолу. Выбор препарата для резервных схем определяется результатами бактериологического исследования с определением чувствительности, в том числе и к препаратам первых линий, использовавшимся ранее.
Выбор Клацида для первой линии антихеликобактерной терапии объясняется целым рядом причин: его высокой биодоступностью, не зависящей от приема пищи; хорошей переносимостью и высокой кислотоустойчивостью. Клацид проявляет синергизм с ингибиторами протонной помпы у 91% изученных штаммов H. pylori и эффективно санирует ткани пародонта при их контаминации этим микроорганизмом у больных язвенной болезнью. Среди прочих макролидов Клацид имеет самую низкую (0,03 мкг/ мл) минимальную подавляющую концентрацию в отношении H. pylori и обладает высокой способностью проникать в клетки и накапливаться в слизистой оболочке желудка и 12-перстной кишки. Он обеспечивает самую высокую степень эрадикации в сравнении с монотерапией любым другим антибиотиком. Схема, в которую входит Клацид (оригинальный кларитромицин), обеспечивает самую высокую степень эрадикации H. pylori — 95%. А сочетание в антихеликобактерной терапии Клацида и препаратов висмута позволяет эффективно воздействовать даже на штаммы H.pylori, устойчивые к этому антибиотику.
Профессор И.В. Маев подчеркнул, что высокая эффективность эрадикационных схем, включающих Клацид, возможно, объясняется дополнительными, «неантибиотическими» свойствами этого препарата. Так, Клацид проявляет противовоспалительную активность, снижая синтез медиаторов воспаления, а совсем недавно было открыто новое свойство Клацида — разрушать матрикс биопленки, образуемый H. pylori.
Порой микроорганизмы повышают свою устойчивость к антибиотикам различными путями: изменяют мишень, на которую действует антибиотик, уменьшают проницаемость клеточной стенки для антибиотиков и вырабатывают специальный механизм выброса антибиотиков.
Профессор кафедры пропедевтики внутренних болезней и гастроэнтерологии МГМСУ А. А. Самсонов затронул тему резистентности H. pylori к кларитромицину и другим компонентам эрадикационной терапии. Эта проблема крайне актуальна для ряда европейских стран и американского континента. В то же время в России макролидные антибиотики и, в частности, кларитромицин назначаются в разы реже. В частности, в 2002 г. объем назначения макролидов в США был в 20 раз выше, чем в России в 2009.
Профессор А.А. Самсонов также подчеркнул, что не всегда данные о резистентности, продемонстрированные в исследованиях in vitro, соответствуют реальной клинической практике. Это связано с особенностями фармакокинетики и фармакодинамики препаратов в организме человека: высокими тканевыми концентрациями, наличием активных метаболитов, лекарственного взаимодействия, различными точками приложения, определяющими синергизм in vivo, и др. В ходе доклада были предложены следующие пути профилактики и преодоления резистентности к кларитромицину, в частности: адекватное лечение больных, которые лечатся впервые; использование последовательной схемы терапии с кларитромицином; применение препаратов висмута или более мощных схем лечения больных с резистентными штаммами; семейная терапия (ликвидация возможности обмена резистентными штаммами).
Профессор А.А. Самсонов резюмировал свой доклад информацией о том, что резистентность к кларитромицину сегодня составляет 13,8%, что значительно ниже критического порога. При столь благополучных данных по резистентности к кларитромицину его эффективность оставляет данный антибиотик именно препаратом первой линии, так как антихеликобактерные схемы, включающие Клацид, обеспечивают наивысший процент эффективности — 80—95%.
Недавно открытому эффекту влияния Клацида на биопленки был посвещен доклад Т.Л. Лапиной из клиники пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко ММ А им. И.М. Сеченова. Одним из способов защиты бактерий от иммунной системы и других факторов внешней среды является формирование сообщества бактерий, которое получило название биопленки. H. pylori формирует в желудке биопленку, что объясняет высокую устойчивость этого микроорганизма к антибактериальным препаратам.
Клацид способен разрушать матрикс биопленки, более того, оказалось, что Клацид разрушает биопленку даже у штаммов, которые устойчивы к нему как к антибиотику. Клацид потенцирует активность других антибиотиков, поскольку нарушает один из механизмов защиты бактерий. Клацид — единственный антибиотик для эрадикации, разрушающий матрикс биопленки. Может, и в этом секрет столь высокой степени эрадикации именно в схемах с использованием Клацида?
Все докладчики рекомендовали отказаться от использования дженериков в пользу хорошо зарекомендовавших себя лекарственных форм ведущих производителей, поскольку такая тактика обеспечивает максимальный эффект при минимальной вероятности проявления побочных эффектов препаратов. Так, исследование более чем 65 дженериков кларитромицина из 18 стран мира (фромилид и др.) показало, что 20% исследованных дженериков не содержат указанного на упаковке количества активного кларитромицина, 68% дженериков высвобождают меньшее количество активного кларитромицина по сравнению с Клацидом, у 98% дженериков в содержании обнаружилось количество примесей, значительно превышающее возможное, что является опасным для пациента.
В финале симпозиума после заданных вопросов профессора резюмировали доклады и пришли к совместному выводу о том, что Клацид продолжает оставаться препаратом первой линии терапии язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки, так как схемы, включающие Клацид, обеспечивают наибольшую эффективность эрадикации: 80—95%.
При этом Клацид обладает противовоспалительным эффектом и является единственным антибиотиком для эрадикации, разрушающим матрикс биопленки.
Источник
Эрадикационная терапия Helicobacter Pylori
Марина Поздеева о принципах и схемах антихеликобактерной терапии
Колонизация Helicobacter pylori поверхности и складок слизистой оболочки желудка значительно затрудняет антибактериальную терапию. Успешная схема лечения основана на сочетании препаратов, которые предотвращают возникновение резистентности и настигают бактерию в различных участках желудка. Терапия должна гарантировать, что даже небольшая популяция микроорганизмов не останется жизнеспособной.
Эрадикационная терапия Helicobacter pylori включает комплекс нескольких препаратов. Распространенная ошибка, которая зачастую приводит к непредсказуемым результатам, — замена даже одного хорошо изученного препарата из стандартной схемы на другой препарат той же группы.
Ингибиторы протонной помпы (ИПП)
Терапия ИПП доказала эффективность в различных клинических исследованиях. Хотя in vitro ИПП и оказывают прямой антибактериальный эффект на H. pylori, тем не менее они не играют важной роли в эрадикации инфекции.
Механизм синергии ИПП при сочетании с противомикробными препаратами, который повышает клиническую эффективность эрадикационной терапии, полностью не установлен. Предполагается, что антисекреторные препараты группы ИПП могут способствовать повышению концентрации антимикробных средств, в частности метронидазола и кларитромицина, в просвете желудка. ИПП уменьшают объем желудочного сока, вследствие чего вымывание антибиотиков с поверхности слизистой уменьшается, и концентрация, соответственно, увеличивается. Кроме того, снижение объема соляной кислоты поддерживает стабильность антимикробных препаратов.
Препараты висмута
Висмут стал одним из первых препаратов для эрадикации H. pylori. Существуют доказательства, что висмут оказывает непосредственное бактерицидное действие, хотя его минимальная ингибирующая концентрация (МИК — наименьшее количество препарата, ингибирующее рост возбудителя) в отношении H. pylori слишком высока. Как и другие тяжелые металлы, такие как цинк и никель, соединения висмута снижают активность фермента уреазы, который принимает участие в жизненном цикле H. pylori. Кроме того, препараты висмута обладают местной антимикробной активностью, действуя непосредственно на клеточную стенку бактерий и нарушая ее целостность.
Метронидазол
H. pylori, как правило, очень чувствительны к метронидазолу, эффективность которого не зависит от pH среды. После перорального или инфузионного применения в желудочном соке достигаются высокие концентрации препарата, что позволяет достичь максимального терапевтического эффекта. Метронидазол — это пролекарство, которое в процессе метаболизма проходит активацию бактериальной нитроредуктазой. Метронидазол приводит к потере спиральной структуры ДНК H. pylori, в результате чего происходит поломка в ДНК и бактерия погибает.
Кларитромицин
Кларитромицин, 14‑членный макролид, представляет собой производное эритромицина с аналогичным спектром активности и показаниями к применению. Однако в отличие от эритромицина он более устойчив к воздействию кислот и имеет более длительный период полувыведения. Результаты исследований, доказывающих, что схема тройной эрадикационной терапии хеликобактер пилори с использованием кларитромицина дает положительный результат в 90 % случаев, привели к широкому использованию антибиотика.
В связи с этим в последние годы было зафиксировано увеличение распространенности устойчивых к кларитромицину штаммов H. pylori. Нет никаких доказательств того, что увеличение дозы кларитромицина позволит преодолеть проблему антибиотикорезистентности к препарату.
Амоксициллин
Антибиотик пенициллинового ряда, амоксициллин и структурно, и по спектру активности очень близок к ампициллину. Амоксициллин стабилен в кислой среде. Препарат ингибирует синтез клеточной стенки бактерий, действует и местно, и системно после абсорбции в кровоток и последующего проникновения в просвет желудка. H. pylori демонстрирует хорошую чувствительность к амоксициллину in vitro, однако для эрадикации бактерии требуется комплексная терапия.
Тетрациклины
Точкой приложения тетрациклинов является бактериальная рибосома. Антибиотик прерывает биосинтез белка и специфически связывается с 30‑S субъединицей рибосомы, исключая добавление аминокислот к растущей пептидной цепи. Тетрациклин доказал in vitro эффективность против H. pylori и сохраняет активность при низком pH.
Показания к эрадикационной терапии
В соответствии с принципами, утвержденными в Маастрихте в 2000 году (the Maastricht 2–2000 Consensus Report), эрадикация H. pylori настоятельно рекомендуется:
- всем больным с язвенной болезнью;
- пациентам с низкодифференцированной MALT-лимфомой;
- лицам с атрофическим гастритом;
- после резекции по поводу рака желудка;
- родственникам больных раком желудка первой степени родства.
Необходимость проведения эрадикационной терапии пациентам с функциональной диспепсией, ГЭРБ, а также лицам, длительно принимающим нестероидные противовоспалительные препараты, пока остается предметом дискуссий. Доказательств того, что эрадикация H. pylori у подобных больных влияет на течение заболевания, нет. Однако хорошо известно, что у лиц с H. pylori, страдающих неязвенной диспепсией и корпус-преобладающим гастритом, повышается риск развития аденокарциномы желудка. Таким образом, эрадикацию H. pylori следует рекомендовать также и пациентам с неязвенной диспепсией, особенно если в гистологии выявляется корпус-преобладающий гастрит.
Аргумент против антихеликобактерной терапии у пациентов, принимающих НПВП, таков: организм защищает слизистую оболочку желудка от повреждающего действия лекарственных препаратов, повышая активность циклооксигеназы и синтез простагландина, а ИПП снижают естественную защиту. Тем не менее ликвидация H. pylori до назначения НПВП достоверно снижает риск язвенной болезни на фоне последующего лечения (исследование американских ученых под руководством Франсиса Чана (Francis K. Chan), опубликованное в The Lancet в 1997 году).
Эрадикационная терапия
Несмотря на применение комбинированных схем лечения, у 10–20 % пациентов, инфицированных H. pylori, не удается достичь элиминации возбудителя. Наилучшей стратегией считается подбор наиболее эффективной схемы лечения, однако не следует исключать возможность использования двух и даже более последовательных схем в случае недостаточной эффективности терапии выбора.
В случае неудачной первой попытки эрадикации H. pylori рекомендуют сразу перейти к терапии второй линии. Посев на чувствительность к антибиотикам и переход на схемы терапии спасения показан только тем пациентам, у которых терапия второй линии также не приведет к эрадикации возбудителя.
Одной из самых эффективных «схем спасения» является комбинация ИПП, рифабутина и амоксициллина (или левофлоксацина по 500 мг) на протяжении 7 дней. Исследование итальянских ученых, проведенное под руководством Фабрицио Перри (Fabrizio Perri) и опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2000 году, подтвердило, что схема с рифабутином эффективна против штаммов H. pylori, резистентных к кларитромицину или метронидазолу. Однако высокая цена рифабутина ограничивает его широкое применение.
Данные исследований подтверждают, что 10‑дневная схема терапии спасения, включающей рабепразол, амоксициллин и левофлоксацин, гораздо эффективнее, чем стандартная эрадикационная терапия второй линии (исследование итальянских ученых под руководством Энрико Ниста (Enrico C Nista), опубликованное в Alimentary Pharmacology & Therapeutics в 2003 году).
Нашли ошибку? Выделите текст и нажмите Ctrl+Enter.
Источник
