Антигиперурикемические лекарственные средства это

Подагра: «болезнь королей» в современном мире – памятка для пациентов

Авторы:врач, к. м. н., Юдинцева М. С., m.yudintseva@vidal.ru врач, к. м. н., Толмачева Е. А., e.tolmacheva@vidal.ru
врач, научный директор АО «Видаль Рус», Жучкова Т. В., t.zhutchkova@vidal.ru

Известное со времен Гиппократа заболевание на протяжении веков имело разные названия, отражающие особенности пациентов и их невыно­симые страдания — «болезнь королей», «пиратская болезнь», «панская хвороба», «капля яда». Сегод­ня — это ПОДАГРА или болезнь отложения кри­сталлов моноурата натрия.

Подагра (в переводе с греческого «нога в кап­кане») — одна из первых болезней, описанных в медицине. Сейчас подагру причисляют к болез­ням цивилизации, называют болезнью богатых мужчин, страдающих страстью чревоугодия, упо­требляющих большое количества мяса и алкоголя.

ПОДАГРА — системное заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией), отложением уратов в суставных или около суставных тканях и развитием в связи с этим воспаления.

Подразделяется на первичную и вторичную формы.

Вторичная подагра развивается на фоне других заболеваний:

• Болезней почек
• На фоне опухолевых процессов
• На фоне повышенного распада белков
• При применении противоопухолевых препаратов
• При применении мочегонных у пациентов с артериальной гипертензией, хронической сердечной недостаточностью

• Избыточное образование уратов
• Сниженное выведение уратов
• Смешанные нарушения

Гиперурикемия часто ассоциируется с нарушени­ями жирового и углеводного обмена, артериаль­ной гипертензией.

Мужчинам молодого возраста с пристрастием к алкоголю, ожирением и артериальной гипертензи­ей необходимо регулярно контролировать уровни

• мочевой кислоты,
• глюкозы,
• общего холестерина,
• холестерина липопротеидов низкой плотности,
• холестерина липопротеидов высокой плотности,
• триглицеридов,
• определять коэффициент атерогенности.

Эти пациенты составляют так же группу риска раз­вития метаболического синдрома.

Принципы немедикаментозного лечения острого подагрического артрита

• Полный покой
• Возвышенное положение больной конечности
• При остром воспалении — холод
• При стихании боли — согревающий компресс
• Обильное питье — 2-2,5 л в день (щелочные рас­творы — минеральные воды — «Боржоми», «Славя- новская», «Фрост», разведенный лимонный сок, компоты, кисели, но не соки с консервантами, воды с подсластителями)
• Молочно-растительная диета

ПОКАЗАНИЯ ДЛЯ АНТИГИПЕРУРИКЕМИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ

• Учащение приступов до 2 и более раз в год
• Хроническая тофусная подагра

Основные правила противоподагрической терапии:

• Принять решение о начале лечения, четко осознавая, что прием препаратов требует постоянства и приверженности клечению
• Не начинать терапию аллопуринолом во время острой атаки артрита
• Если приступ артрита развился на фоне приема аллопуринола, что возможно в первые 6 месяцев лечения или при неадекватном подборе дозы и сохраняющейся гиперурикемии, то отменять аллопуринол не следует
• Для профилактики острых приступов и тяжелых побочных реакций рекомендуется пользоваться методом титрования дозы аллопуринола — начинать с небольшой дозы (25 мг в сутки), далее под контролем уровня мочевой кислоты каждые 2 недели титровать дозу до достижения нормоурикемии (360 мкмоль/л и ниже)
• Для профилактики острого приступа артрита в начале терапии аллопуринолом возможно применение низких доз НПВП или колхицина

ВАЖНО. При отмене аллопуринола уровень мочевой кислоты нарастает в течение 3-4 дней после отмены.

Учитывая, что у пациентов с подагрой часто имеется сопутствующая патология — артери­альная гипертензия, дислипидемии, сахарный диабет необходимо поддерживать целевые уровни ряда показателей.

Источник

Рациональный выбор антигиперурикемической терапии

Введение

Подагра — системное тофусное заболевание, развивающееся в связи с воспалением в органах и системах в местах отложения кристаллов моноурата натрия у лиц с гиперурикемией, обусловленной внешнесредовыми и/или генетическими факторами [1].

Гиперурикемия является обязательным, но не единственным фактором риска образования кристаллов моноурата натрия и развития подагры. Тем не менее при развитии подагры коррекция гиперурикемиии является непременным условием достижения ремиссии заболевания. Под гипер­урикемией подразумевают повышение уровня мочевой кислоты в сыворотке крови >420 мкмоль/л [2].

Среди факторов, способствующих повышению этого показателя, выделяют диету, богатую пуринами, злоупотребление алкоголем [3], метаболические нарушения, связанные с инсулинорезистентностью, склонность к повышенному накоплению уратов в организме, истощение аденозинтрифосфата, реабсорбцию в канальцах почек [4]. К гипер­урикемии ведет нарушение метаболизма мочевой кислоты: как повышение ее продукции в печени, так и нарушение экскреции почками.

Не менее важным фактором является применение препаратов, вызывающих гиперурикемию. К ним относятся противотуберкулезные лекарственные средства (пиразинамид и этамбутол), диданозин, применяемые при ВИЧ. Для этих препаратов гиперурикемия является ожидаемым побочным эффектом, вызванным конкуренцией с уратами на пути элиминации [5].

Лечение при подагре согласно различным европейским рекомендациям

С целью рационального лечения и профилактики острых приступов подагры разработаны многочисленные рекомендации, в том числе Голландской коллегией врачей общей практики (Dutch College of General Practitioners — DCGP) в 2002 г., Британским обществом ревматологов (British Society of Rheumatology — BSR) в 2007 г., Европейской антиревматической лигой (European League Against Rheumatism — EULAR) в 2006 г. (с обновлением рекомендаций в 2013 г.), Японским обществом по изучению подагры и нуклеинового обмена (Japanese Society of Gout and Nucleic Acid Metabolism — JSGNM) в 2011 г., Американской коллегией ревматологов (American College of Rheumatology — ACR) в 2012 г., Международным ревматологическим объединением «The 3e initiative» (Evidence — доказательство, Expertise — оценка, Exchange — обмен) в 2014 г. [6, 7]. Данные руководящие принципы содержат рекомендации по медикаментозной терапии, а также информацию относительно мер, направленных на изменение образа жизни для лечения и профилактики острых приступов подагры (табл. 1).

Руководство	Год	Первая линия терапии при остром приступе	Целевой уровень мочевой кислоты	Лечение асимптоматической гиперурикемии	Фебуксостат	Рекомендованная доза аллопуринола	Профилактика при применении аллопуринола	Другие препараты
BSR	2007	Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), коксибы или колхицин	5 мг/дл (300 мкмокль/л)	–	–	Стартовая —100 мг, с последующим титрованием до 900 мг	НПВП/колхицин/коксибы в течение 6 мес	Дополнительно опиаты
JSGNM	2011	Колхицин или НПВП	6 мг/дл (360 мкмокль/л)	Да >8 с изменением образа жизни, >9 с лекарствами	–	Стартовая — 50 мг	Колхицин	–
ACR	2012	НПВП, кортикостероиды или колхицин	6 мг/дл (360 мкмокль/л)	–	Первая линия терапии	Стартовая — 50–100 мг, с возможным последующим титрованием >300 мг	НПВП/колхицин для всех пациентов	Пеглотиказа в тяжелых случаях
The 3e initiative	2014	НПВП колхицин	6 мг/дл (360 мкмокль/л)	–	Как альтернатива аллопуринолу	50–100 мг с последующим ее титрованием до достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови	Колхицин или другой НПВП, при наличии противопоказаний — кортикостероиды	–

Рекомендации ACR, «The 3e initiative» и EULAR определяют в качестве целевого уровня мочевой кислоты для пациентов с подагрой — 6 мг/дл, тогда как в руководящих принципах BSR этот показатель составляет 5 мг/дл. В данных руководящих принципах стартовая доза аллопуринола для пациентов составляет 100 мг/сут (50 мг/сут — при заболеваниях почек), с последующим повышением дозы для достижения целевого уровня мочевой кислоты в сыворотке крови. Руководство BSR, выпущенное в 2007 г., включает рекомендации относительно применения ингибиторов циклооксигеназы (ЦОГ)-2 в качестве первой линии терапии при остром приступе подагры или для профилактики таких приступов, в то время как более новые рекомендации в данном случае предусматривают применение колхицина, кортикостероидов и НПВП. Руководство JSGNM содержит рекомендации относительно лечения пациентов с бессимптомной гиперурикемией. В свою очередь, руководство ACR в качестве первой линии терапии рекомендует применять фебуксостат, а также пеглотиказу для лечения при рефрактерной тофусной подагре.

Для пациентов с подагрой характерно наличие коморбидной патологии, включая сердечно-сосудистые заболевания, почечную недостаточность, сахарный диабет, ожирение и гиперлипидемию. Поэтому при выборе препаратов для терапии при подагре необходимо также учитывать возможные лекарственные взаимодействия и риск развития побочных эффектов (табл. 2).

Группа препаратов/ препарат, применяемый при подагре	Группа препаратов/препарат, с которым происходит взаимодействие	Потенциальный неблагоприятный эффект
НПВП	Варфарин	Повышенный риск желудочно-­кишечного кровотечения
Ингибиторы АПФ	Артериальная гипертензия, возможное ухудшение функции почек
Колхицин	CYP 3A4и ингибиторы Р-гликопротеина	Повышенный риск колхицин-индуцированных токсических эффектов
Аллопуринол	Фуросемид	Повышение концентрации оксипуринола в плазме крови
Азатиоприн	Повышение концентрации 6-меркаптопурина, в результате чего развивается миелосупрессия
Пробенецид	Снижение концентрации оксипуринола в плазме крови
Варфарин	Возможное повышение антикоагулянтного эффекта
Ингибиторы АПФ	Повышение риска развития аллергических реакций на аллопуринол
Теофилин	Увеличение периода полувыведения теофиллина из сыворотки крови
Пенициллин	Возможное повышение риска развития кожной сыпи
Фебуксостат	Азатиоприн	Возможное повышение концентрации 6-меркаптопурина из-за ингибирования ксантиноксидазы, в результате чего происходит развитие миелосупрессии
Пеглотиказа	Другие уратснижающие препараты	Возможная маскировка отсутствия реакции на пеглотиказу, в связи с чем — потенциальное повышение риска развития неблагоприятных эффектов

Антингиперурикемическая терапия: эффективность и профиль безопасности уратснижающих препаратов

В отличие от лекарственных средств, предназначенных для купирования острого приступа подагры, применение уратснижающих препаратов необходимо для профилактики таких приступов. Таким образом, целями антигиперурикемической терапии являются растворение имеющихся кристаллов моноурата натрия и профилактика нового кристаллообразования [9].

Мишенью действия антигиперурикемических препаратов, влияющих на продукцию мочевой кислоты, является фермент ксантиноксиредуктаза. Первым был разработан ингибитор ксантиноксиредуктазы — аллопуринол, который применяют для коррекции гиперурикемии уже более 30 лет. Тем не менее ряд недостатков, связанных с применением этого препарата, среди которых развитие серьезных токсических реакций, включая эозинофилию, васкулит, гепатит, прогрессирующую почечную недостаточность, а также отсутствие эффективности аллопуринола у ряда пациентов даже при достижении максимальной дозы, поставил вопрос о необходимости разработки и выведения на рынок новых уратснижающих препаратов [2]. В результате появился новый селективный ингибитор ксантиноксидазы — фебуксостат. В 2008 г. на основании результатов исследований І–ІІІ фазы Европейским агентством по лекарственным средствам (European Medicines Agency — EMA) фебуксостат был одобрен под торговым названием Adenuric компании «Menarini — Von Heyden GmbH». Он стал альтернативой аллопуринолу в качестве лекарственного средства для профилактики острых приступов подагры. С целью изучения эффективности и профиля безопасности аллопуринола и фебуксостата, в том числе сравнения их по данным показателям, проведены многочисленные клинические исследования.

В ретроспективном плацебо-контролируемом исследовании изучали профиль безопасности аллопуринола. Согласно результатам исследования, у 94 пациентов из 1934, принимавших аллопуринол, отмечали развитие аллопуринол-индуцированных побочных реакций, включая сыпь (3%), нарушение работы желудочно-кишечного тракта (2%), синдром гиперчувствительности к аллопуринолу (1%), повышение температуры тела (1%), нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата (1%). Кроме того, у пациентов, применявших наряду с аллопуринолом колхицин или статины, статистически достоверно чаще отмечали развитие аллопуринол-индуцированных побочных реакций [10]. Синдром гиперчувствительности к аллопуринолу характеризуется развитием тяжелых, потенциально фатальных побочных реакций, включая токсический эпидермальный некролиз, эксфолиативный дерматит, эозинофилию, лейкоцитоз, повышение температуры тела, гепатит и почечную недостаточность [8, 11].

В отличие от аллопуринола, фебуксостат не требует коррекции дозы у пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью. Кроме того, фебуксостат более эффективен, чем аллопуринол, в снижении уровня уратов у пациентов с почечной недостаточностью. При этом он обычно хорошо переносится. Среди неблагоприятных побочных реакций при применении фебуксостата наиболее часто отмечали нарушения функций печени, диарею и сыпь. Среди серьезных побочных реакций наиболее распространенными были сердечно-сосудистые нарушения [12].

В рандомизированном двойном слепом 52-недельном многоцентровом исследовании III фазы (Febuxostat versus Allopurinol Controlled Trial — FACT) изучали эффективность аллопуринола в дозе 300 мг и фебуксостата (80 и 120 мг/сут) у пациентов с начальным уровнем мочевой кислоты >480 мкмоль/л. Результаты показали, что после 52-недельной терапии целевой уровень мочевой кислоты достигнут у 53% пациентов группы, в которой применяли фебуксостат в дозе 80 мг/сут, и 62% — в дозе 120 мг/сут, в отличие от аллопуринола — только лишь 21%. Таким образом, фебуксостат в дозе 80 или 120 мг/сут более эффективен, чем аллопуринол в дозе 300 мг/сут в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у 760 пациентов с подагрой [13].

С целью сравнения эффективности и профиля безопасности аллопуринола и фебуксостата также проведено мультицентровое рандомизированное двойное слепое клиническое исследование III фазы (CONFIRMS) с высшим уровнем доказательности. Результаты исследования продемонстрировали, что фебуксостат в дозе 80–240 мг/сут более эффективен, чем аллопуринол (в дозе 300 мг/сут у пациентов с нормальной функцией почек, 100–200 мг/сут — при почечной недостаточности), в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови у лиц с гиперурикемией и подагрой, при этом демонстрируя сопоставимый профиль безопасности [14]. Аналогичные результаты получены в ретроспективном анализе данных клинического исследования III фазы, в котором участвовали 222 пациентки с подагрой. Так, показано, что применение фебуксостата даже в дозе 80 мг/сут более эффективно в снижении уровня мочевой кислоты в сыворотке крови (

Источник