Абсорбция лекарственных средств механизмы

Механизмы всасывания лекарственных веществ

Всасывание (абсорбция) — это перенос лекарственного вещества из места введения в системный кровоток. Естественно, что при энтеральном способе введения ЛС, высвобождающееся из лекарственной формы, через эпителиальные клетки ЖКТ попадает в кровь, а затем уже распределяется по организму. Однако и при парентеральных путях введения ЛС, чтобы попасть к месту реализации своего фармакологического эффекта, должно, как минимум, пройти через эндотелий сосудов, т. е. при любом способе введения для достижения органа-мишени препарату необходимо проникнуть через разнообразные биологические мембраны эпителиальных и (или) эндотелиальных клеток.

Мембрана представлена бислоем липидов (фосфолипидов), пронизанных белками. Каждый фосфолипид имеет 2 гидрофобных «хвостика», обращенных внутрь, и гидрофильную «головку».

Существует несколько вариантов прохождения лекарственного вещества через биологические мембраны:

Фильтрация через поры.

Пассивная диффузия — основной механизм всасывания лекарств. Перенос лекарственных веществ осуществляется через липидную мембрану по градиенту концентрации (из области большей концентрации в область меньшей концентрации). При этом размер молекул не столь существенен как при фильтрации (рис. 2).

Рис. 2. Пассивная диффузия

Факторы, влияющие на скорость пассивной диффузии :

Поверхность всасывания (основным местом всасывания большей части ЛС является проксимальная часть тонкого кишечника).

Кровоток в месте всасывания (в тонком кишечнике он больше, чем в желудке, поэтому и всасывание больше).

Время контакта ЛС с всасывательной поверхностью (при усиленной перистальтике кишечника всасывание ЛС уменьшается, при ослабленной — увеличивается).

Степень растворимости ЛС в липидах (так как мембрана содержит липиды, то лучше всасываются липофильные (неполярные) вещества).

Степень ионизации ЛС. Если ЛС при значениях рН, свойственных средам организма, находится главным образом в неионизированном виде, оно лучше растворимо в липидах и хорошо проникает через биологические мембраны. Если вещество ионизировано, оно плохо проникает через мембраны, но обладает лучшей водорастворимостью.

Жидкости организма в физиологических условиях имеют рН 7,3–7,4. Иной рН имеют содержимое желудка и кишечника, моча, воспаленные ткани и ткани в состоянии гипоксии. рН среды определяет степень ионизации молекул слабых кислот и слабых оснований (слабых оснований среди ЛС больше, чем слабых кислот) согласно формуле Гендерсона-Хассельбаха.

Для слабых кислот :

;

для слабых оснований :

.

Зная рН среды и рКа вещества (табличные данные) можно определить степень ионизации лекарства, а значит, и степень его всасывания из ЖКТ, реабсорбции или экскреции почками при разных значениях рН мочи.

Рассчитать всасываемость атропина (рКа 9,7) в желудке (рН 2,0). Атропин — это слабое основание.

;

;

.

Отсюда следует, что неионизированных форм атропина в кислой среде желудка значительно меньше, чем ионизированных (на 1 неионизированную форму приходится 10 7,7 ионизированных), а значит, в желудке он всасываться практически не будет.

Определить, будет ли фенобарбитал (рКа 7,4) реабсорбироваться в «кислой» моче (рН 6,4). Фенобарбитал — слабое основание.

;

;

.

Отсюда следует, что неионизированных молекул фенобарбитала в этих условиях в 10 раз меньше, чем ионизированных, следовательно, он будет плохо реабсорбироваться в «кислой» моче и хорошо выводиться.

При передозировке фенобарбитала подкисление мочи является одним из методов борьбы с интоксикацией.

Фильтрация осуществляется через поры, имеющиеся между клетками эпидермиса слизистой оболочки ЖКТ, роговицы, эндотелия капилляров и так далее (большинство капилляров мозга не имеет таких пор (рис. 3)). Эпителиальные клетки разделены очень узкими промежутками, через которые проходят только небольшие водорастворимые молекулы (мочевина, аспирин, некоторые ионы).

Рис. 3. Фильтрация

Активный транспорт — это транспорт ЛС против градиента концентрации. Для этого вида транспорта необходимы энергетические затраты и наличие специфической системы переноса (рис. 4). Механизмы активного транспорта высокоспецифичны, они сформировались в процессе эволюции организма и необходимы для реализации его физиологических потребностей. В силу этого ЛС, проникающие через клеточные мембраны посредством активного транспорта, близки по своей химической структуре к естественным для организма веществам (например, некоторые цитостатики — аналоги пуринов и пиримидинов).

Рис. 4. Активный транспорт

Пиноцитоз. Суть его состоит в том, что переносимое вещество контактирует с определенным участком поверхности мембраны и этот участок прогибается внутрь, края углубления смыкаются, образуется пузырек с транспортируемым веществом. Он отшнуровывается от внешней поверхности мембраны и переносится внутрь клетки (напоминает фагоцитоз микробов макрофагами). Лекарственные вещества, молекулярная масса которых превышает 1000, могут войти в клетку только с помощью пиноцитоза. Таким образом переносятся жирные кислоты, фрагменты белков, витамин В₁₂. Пиноцитоз играет незначительную роль во всасывании лекарств (рис. 5).

Рис. 5. Пиноцитоз

Перечисленные механизмы «работают», как правило, параллельно, но преобладающий вклад вносит обычно один из них. Какой именно — зависит от места введения и физико-химических свойств ЛС. Так, в ротовой полости и желудке, главным образом, реализуются пассивная диффузия, в меньшей степени — фильтрация. Другие механизмы практически не задействованы. В тонком кишечнике нет препятствий к реализации всех вышеуказанных механизмов всасывания. В толстом кишечнике и прямой кишке преобладают процессы пассивной диффузии и фильтрации. Они же являются основными механизмами всасывания ЛС через кожу.

Вариант 2. (неточно)

Ингаляционным путем вводят следующие лекарственные формы :

газообразные вещества (летучие анестезирующие средства);

мелкодисперсные порошки (натрия кромогликат).

Данный способ введения обеспечивает как местное (адреномиметики), так и системное (средства для наркоза) действие. Ингаляции лекарств производят с помощью специальной аппаратуры (от простейших спрей-баллончиков для самостоятельного применения больным до стационарных аппаратов). Учитывая тесный контакт вдыхаемого воздуха с кровью, а также огромную альвеолярную поверхность, скорость резорбции лекарств очень высока. Ингаляторно не применяют лекарственные средства, обладающие раздражающими свойствами. Нужно помнить, что при ингаляциях вещества сразу поступают в левые отделы сердца через легочные вены, что создает условия для проявления кардиотоксического эффекта.

быстрое развитие эффекта;

возможность точного дозирования;

отсутствие пресистемной элиминации.

необходимость использования сложных технических устройств (наркозные аппараты);

Источник

Абсорбция лекарственных средств

Особенности всасывания ЛС при внутриполостном введении

Особенности всасывания ЛС при подкожном способе введения

Особенности всасывания ЛС при внутримышечном способе введения

Преимущества способа введения:

1. достаточно быстрое наступление терапевтического эффекта (10 – 30 минут);

2. возможно введение ЛС, обладающих умеренно раздражающим действием (магния сульфат);

3. используется для создания в ткани депо препарата (имплантация эсперали, введение бициллина, дипроспана и др.);

Недостатки способа введения:

1. возможно попадание иглы в артериальный или венозный сосуд и нервный ствол (следует учитывать расположение сосудов и нервов);

2. риск развития на месте инъекции асептических инфильтратов и инфицированных абсцессов;

3. объём вводимого раствора не должен превышать 10 мл;

4. следует учитывать различную скорость кровотока в мышцах для достижения быстроты эффекта.

Преимущества способа введения:

1. возможно обеспечение длительного терапевтического эффекта ЛС (введение депо-препаратов);

2. возможность проведения инъекции самим пациентом (инсулин).

Недостатки способа введения:

1. риск развития жировой дистрофии ткани на месте повторных инъекций, что уменьшает всасывание ЛС (инсулин).

Применяется с целью создания высокой концентрации ЛС на месте введения (цитостатики, антибиотики). Следует помнить о возможности реабсорбции применяемых препаратов и оказании ими системного эффекта.

Абсорбция (всасывание) ЛС— процесс поступления вещества из места введения в системный кровоток.

Механизмы, обеспечивающие абсорбцию лекарственных средств:

— пассивная диффузия – перемещение ЛС через водяные канальцы в мембране либо посредством растворения в ней из мест с более высокой концентрацией в места, где его концентрация ниже, до полного уравнивания без затраты энергии (диакарб, тиопентал, аминазин, резерпин);

— облегчённая диффузия – транспорт ЛС через биомембраны по градиенту концентрации с участием молекул специфических переносчиков (витамин В₁₂ при участии гастромукопротеина Кастла);

2. фильтрация — проникновение ЛС через поры в клеточной мембране в результате разности гидростатического или осмотического давления по обе её стороны (крупные молекулы не проникают);

3. активный транспорт – транспорт ЛС с помощью специальных транспортных систем против градиента концентрации с использованием энергии (йод в фолликулы щитовидной железы, цитостатик 5-фторурацил);

4. пиноцитоз – транспорт ЛС путём выпячивания и «охватывания» биомембраной ЛС и перемещение его внутрь клетки (поглощение мембранами ЛС с образованием везикул).

Факторы, влияющие на абсорбцию ЛС:

1. характер кинетики препарата;

2. особенности лекарственной формы для приёма внутрь: быстрорастворимые ЛС (например, водные растворы) абсорбируются быстрее, а растворимые (масляные растворы или твёрдые формы) – медленнее;

3. поверхность абсорбции и способ введения;

4. присутствие в ЖКТ ряда других препаратов или пищевых продуктов, влияющих на абсорбцию ЛС;

5. моторика различных отделов ЖКТ;

6. объём и состав пищи;

7. количество принимаемой жидкости;

8. интервал времени между приёмом пищи и препаратов.

Источник

Основные механизмы проникновения лекарства через биологические мембраны. Факторы, влияющие на процессы абсорбции лекарств.

Если лекарственное средство не было введено непосредственно в кровоток, то для того, чтобы оказать системное действие лекарство должно всосаться (абсорбироваться) из места инъекции (введения). Процесс абсорбции вещества представляет собой, фактически, процесс его переноса через биологические мембраны. Все лекарственные средства абсорбируются (транспортируются) через биологические мембраны 4 принципиальными способами:

Фильтрацией (водной диффузией);

Пассивной диффузией (липидной диффузией);

Транспортом при помощи специфических переносчиков;

Эндоцитозом и пиноцитозом.

Фильтрация (водная диффузия).Представляет собой перемещение молекул вещества по градиенту концентрации через заполненные водой поры, которые существуют в мембране каждой клетки, а также между соседними клетками. Процесс протекает без затрат энергии, т.е. является пассивным. Диаметр пор, по которым осуществляется, водная диффузия, равен 0,35-0,4 нм, поэтому процессу фильтрации могут подвергаться лекарства с молекулярным весом не более 100-200 Да. Фильтрация не является основным путем абсорбции лекарств.

Процесс фильтрации подчиняется закону диффузии Фика:

, где

Скорость диффузии – количество переносимых в единицу времени молекул лекарства;

С₁ — концентрация вещества снаружи мембраны;

С₂ — концентрация вещества изнутри мембраны.

Как следует из этого закона, фильтрация лекарства тем выше, чем больше его концентрация в месте введения и площадь абсорбции. Например, площадь абсорбируемой поверхности в кишечнике несоизмеримо больше, чем площадь слизистой оболочки желудка, поэтому и абсорбция вещества в кишечнике будет протекать более быстро, чем в желудке. С другой стороны, чем более «толстая» биологическая мембрана, тем медленнее через нее проникают лекарства. Например, толщина барьера в альвеолах легких значительно меньше, чем толщина кожи, поэтому и скорость абсорбции в легких будет выше, чем в коже.

Липидная диффузия.Представляет собой процесс растворения лекарства в липидах мембраны и движение через них. Этот путь абсорбции также подчиняется закону Фика, но он не зависит от размеров лекарственного вещества, а определяется лишь их липофильностью. Наиболее липофильными являются незаряженные молекулы. Липидная диффузия – основной путь абсорбции лекарств.

Все лекарственные средства можно рассматривать как слабые кислоты или слабые основания, которые имеют свои значения константы ионизации (рК). Если значение рН среды равно значению рК лекарства, то 50% его молекул будет находится в ионизированном и 50% в неионизированном состоянии и среда для лекарства будет нейтральной.

Схема 1. Распределение лекарственного средства между его ионизированной и неионизированной формами зависит от рН среды и рК лекарственного средства. Для наглядности гипотетическое лекарственное средство представлено со значением рК=6,5. R—COOH – слабая кислота, R—NH₂ — слабое основание.

В кислой среде (если рН меньше рК), там где имеется избыток протонов, слабая кислота будет находиться в недиссоциированной форме (R-COOH), т.е. будет связана с протоном – протонирована. Такая форма кислоты незаряжена и хорошо растворима в липидах. Если рН сместиться в щелочную сторону (т.е. рН станет больше рК), то кислота начнет диссоциировать и лишится протона, перейдя при этом в непротонированную форму, которая имеет заряд и плохо растворима в липидах.

R—NH₃ +

протонированное основание (заряженное, более водорастворимое)

R—COOH

протонированная кислота (незаряженная, более растворима в липидах)

непротонированное основание (незаряженное, более растворимо в липидах)

непротонированная кислота (заряженная, более водорастворимая)

В щелочной среде, там где имеется дефицит протонов, слабое основание будет находиться в недиссоциированной форме (R-NH₂), т.е. будет непротонировано и лишено заряда. Такая форма основания хорошо растворима в липидах и быстро абсорбируется. В кислой среде имеется избыток протонов и слабое основание начнет диссоциировать, связывая при этом протоны и образуя протонированную, заряженную форму основания. Такая форма плохо растворима в липидах и слабо абсорбируется.

Следовательно, абсорбция слабых кислот протекает преимущественно в кислой среде, а слабых оснований – в щелочной.

На схеме 2 показано, как повлияет изменение рН различных биологических жидкостей на абсорбцию слабой кислоты с рК=3,5 и слабого основания с рК=7,0.

Схема 2. Этапы движения лекарственного вещества в организме. Слева показано как будет изменяться ионизация слабой кислоты с рК=3,5. Справа – как будет происходить аналогичный процесс для слабого основания с рК=7,0.

Слабая кислота будет находиться в неионизированной форме в кислом содержимом желудка, тогда как в щелочной среде тонкого кишечника будет происходить ее диссоциация и молекулы кислоты приобретут заряд. Поэтому, абсорбция слабых кислот будет наиболее интенсивной в желудке. В крови, среда достаточно щелочная и всосавшиеся молекулы лекарства перейдут в ионизированную форму. Фильтр клубочков почек пропускает как ионизированные, так и неионизированные молекулы, поэтому, несмотря на заряд молекулы кислоты будут выводиться в первичную мочу. Дальнейшая их судьба будет зависеть от реакции мочи: если она щелочная (рН=8,0), то кислота останется в ионизированной форме, не сможет реабсорбироваться обратно в кровоток и выделится с мочой. Однако, если реакция мочи кислая, то лекарство перейдет в неионизированную форму, которая легко реабсорбируется обратно в кровь.

Слабое основание, напротив, практически не будет всасываться из желудка, где для него достаточно кислая среда и оно практически полностью ионизировано. Абсорбция слабых оснований протекает из кишечника. В крови молекулы лекарства не будут ионизироваться и поэтому достаточно легко пройдут через барьер почек и выделятся в первичную мочу. Если реакция мочи щелочная, то, оставаясь неионизированными, молекулы лекарства также быстро подвергнутся реабсорбции, однако, если реакция мочи кислая, то за счет ионизации слабое основание приобретет заряд и будет выделяться с мочой.

Таким образом, для того чтобы ускорить выведение из организма слабой кислоты мочу необходимо ощелачивать, а чтобы ускорить выведение слабого основания ее необходимо подкислить.Данный принцип иногда используют при лечении отравлений, для ускорения элиминации токсического вещества с мочой (детоксикация по Попову).

Количественную зависимость процесса ионизации лекарства при различном рН среды позволяет получить уравнение Henderson—Hasselbach:

, т.е.:

если рH=рK, то или ровно 50% лекарства находится в ионизированной форме

(у кислот эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)

если рН>рК на 1,0; то или 90% лекарства находится в непротонированной форме

(у оснований эта форма не имеет заряда и высоко липофильна)

если рН>рК на 2,0; то или 99% лекарства находится в непротонированной форме

если рН>рК на 3,0; то или 99,9% лекарства находится в непротонированной форме

Несмотря на то, что большинство лекарств ионизируется лишь при определенном значении рН среды, можно выделить еще две небольшие группы лекарственных средств:

лекарственные средства, не имеющие заряда независимо от рН среды (дигоксин, хлорамфеникол) – эти лекарственные средства не имеют групп способных ионизироваться, они высоко липофильны и хорошо проникают через гистогематические барьеры и внутрь клеток;

лекарственные средства с постоянным зарядом (гепарин, тубокурарин, суксаметоний) – обладают химическими группировками с настолько выраженной ионизацией, что остаются заряженными при любом значении рН.

Транспорт при помощи специфических переносчиков.Этот транспорт осуществляется при помощи особых транспортных молекул, встроенных в мембрану клетки. Как правило в роли переносчиков выступают белки, которые необходимы для поступления в клетку естественных метаболитов. Данным видом транспорта могут переноситься лекарственные вещества близкие по структуре к эндогенным молекулам – например, витамины, метотрексат. Различают две разновидности транспорта при помощи переносчиков:

облегченная диффузия – осуществляется по градиенту концентрации;

активный транспорт – осуществляется против градиента концентрации.

Специализированный транспорт не подчиняется закону диффузии Фика и не зависит от наличия заряда у лекарственного вещества. Он является насыщаемым процессом – т.е. скорость абсорбции увеличивается лишь до тех пор, пока количество молекул лекарственного вещества не сравняется с количеством переносчиков. Дальнейшего роста скорости абсорбции, несмотря на повышение концентрации лекарства, при этом не происходит.

Эндоцитоз и пиноцитоз.Этот вид абсорбции характерен для высокомолекулярных веществ – полипептидов. При этом лекарство вначале связывается со специальным распознающим компонентом мембраны клетки, а затем возникает инвагинация (впячивание) мембраны и постепенно формируется вакуоль (пузырек, содержащий молекулы лекарства). Вакуоль перемещается по цитоплазме клетки к ее противоположному полюсу, при этом лекарство может выделяться как в цитоплазму клетки, так и с противоположного полюса клетки (путем экзоцитоза).

Таблица 2. Сравнительная характеристика процессов абсорбции лекарств

Источник