ВИДЫ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОГО ДЕЙСТВИЯ ЛС (ЧАСТЬ 3)
Индивидуальная несовместимость организма с ЛС может быть врожденной (идиосинкразия) или приобретенной (сенсибилизация).
Идиосинкразия (греч. idios — своеобразный, synkrasis — смешение) — врожденная индивидуальная непереносимость ЛВ. Она обусловлена отсутствием или снижением активности ферментов, либо отсутствием систем обезвреживания веществ определенной химической группы.
Преферанская Нина Германовна
Доцент кафедры фармакологии фармфакультета Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, к.фарм.н.
Идиосинкразия возникает при первом приеме вещества (агента) и при этом иммунитет не развивается, антитела не образуются, не возникает реакции «АГ+АТ». Например, врожденная аномалия фермента псевдохолинэстеразы удлиняет миорелаксирующее действие суксаметония йодида (Дитилин). У ряда больных с наследственной недостаточностью фермента глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы может возникать гемолиз эритроцитов при применении противомалярийного препарата «Примахин» или антибиотика «Хлорамфеникол».
Аллергические реакции являются одними из наиболее часто встречающихся отрицательных видов действия ЛС. Многие из них (антибиотики, сульфаниламиды, препараты инсулина и др.) при попадании в организм людей с повышенной чувствительностью приводят к образованию и накоплению специфических антител. При повторных введениях этих ЛС происходит их взаимодействие с антителами и в результате возникают аллергические реакции. Лекарственная аллергия обусловлена нарушением иммунологических свойств организма, это приобретенная повышенная чувствительность организма к лекарственным веществам. Она протекает в виде аллергических реакций по немедленному или замедленному типу. К аллергическим реакциям немедленного типа относятся крапивница, отек Квинке, поллинозы, бронхиальная астма, сывороточная болезнь, лекарственный анафилактический шок. Они возникают при повторных курсах терапии, через несколько минут (≈20–30 мин.) после приема лекарства. Из аллергических реакций немедленного типа наиболее опасным является анафилактический шок. Анафилактический шок — быстроразвивающаяся реакция организма на повторное введение лекарства при имеющейся повышенной чувствительности к данному лекарственному веществу. Симптомы: боль за грудиной, отек гортани, спазм бронхов и удушье, снижение АД и ослабление сердечной деятельности, возможна потеря сознания. Если вовремя не оказать помощь, может наступить гибель организма. Аллергические реакции немедленного типа могут вызвать антибактериальные препараты (в частности, введение антибиотиков пенициллинового ряда), НПВС, анестетики, введение сывороток, вакцин.
Аллергические реакции замедленного типа развиваются через 24–48 часов и более, после повторного введения лекарственного вещества, к которому имеется сенсибилизация организма. Сенсибилизацией (лат. sensibilis — чувствительный) называется иммунологически опосредованная повышенная чувствительность организма к экзогенным или эндогенным антигенам. К ним относятся: лекарственная аллергия, вызывающая цитотоксический эффект в виде дерматитов, васкулитов, флебитов, аллергические реакции на пробы Манту, Пирке.
К отрицательным видам действия ЛС относится также «синдром отмены» — абстиненция (лат. abstinentia — воздержание), физическое и психическое состояние пациента после внезапного или полного прекращения препаратозависимой терапии. Синдром отмены может наблюдаться после прекращения приема опиоидных наркотических анальгетиков (Морфин, Тримеперидин); гормональных препаратов (Инсулин, глюкокортикостероиды); антигипертензивного средства «Клофелин», адреноблокатора «Анаприлин» и некоторых психотропных средств.
Всесоюзная организация здравоохранения (ВОЗ) рассматривает все случаи неблагоприятных реакций на организм зарегистрированных ЛС. Согласно определению ВОЗ, побочное нежелательное действие — это непредвиденные вредные (губительные) эффекты, которые возникают при использовании доз лекарственного средства, рекомендованных для профилактики и лечения заболеваний. При однократном введении лекарства неблагоприятные реакции могут не развиваться, не проявляться и никак не выявляться. При длительном применении ЛС побочный нежелательный эффект может стать причиной различных осложнений, в т.ч. обострения наследственных заболеваний. Различают нежелательные реакции, связанные с применением ЛС, на:
- побочные (негативные) реакции;
- серьезные нежелательные реакции (приводящие к различным осложнениям, инвалидности, угрозе жизни человека или к летальному исходу);
- непредсказуемые нежелательные реакции;
- серьезные непредвиденные нежелательные реакции.
Нежелательные эффекты, возникающие при применении ЛС в дозах, превышающих терапевтические, называются токсическими, как правило, это связано с передозировкой того или иного лекарственного препарата.
Согласно международной классификации выделяют 4 типа отрицательных побочных эффектов или нежелательных реакций на ЛС.
Тип А — предсказуемые реакции организма на введенное лекарство. Как правило, это дозозависимые побочные реакции, возникающие в 75% случаев от всех нежелательных реакций и приблизительно наблюдаются более чем у 1 из 100 больных. Эти реакции связывают с лекарственным взаимодействием, абсолютной, относительной передозировкой, индивидуальными особенностями организма. Летальность пациентов невысокая.
Тип В — непредсказуемые реакции организма, как правило, нечастые и возникают только у чувствительных людей. Это — дозонезависимые реакции, в
25% случаев неизвестного генеза, иммунологические или неиммунологические (иммунопатии, энзимопатии, идиосинкразия, сенсибилизация, гиперчувствительность). Возникновение таких реакций — менее 1 на 1000 больных, высокая летальность.
Тип С — реакции организма, связанные с длительной терапией заболевания. Возникает синдром отмены, кумуляция, лекарственная зависимость, подавление выработки эндогенных веществ. Диагностика таких реакций затруднительна.
Тип D — тяжелые необратимые побочные эффекты на вводимое лекарство. Как правило, чаще всего наблюдаются отсроченные эффекты: мутагенность, канцерогенность и тератогенность. Предсказать такие реакции организма крайне трудно. В настоящее время все лекарства, которые регистрируются, проходят тестирование на вышеперечисленные необратимые побочные эффекты.
Одновременное использование нескольких ЛС с мало прогнозируемым результатом их совместного взаимодействия может привести к полипрагмазии (греч. poli, polys — многий, pragma — действие). У больных старше 60 лет нередко диагностируют одновременно несколько заболеваний. В норме врач назначает не более 3–5 лекарств. Использование 3–5 лекарств одновременно приводит к развитию нежелательных реакций у 4% пациентов. Применение 16–20 лекарств одновременно может вызвать развитие побочных нежелательных эффектов в 54% случаев.
Токсическое действие возникает также при абсолютной или относительной передозировке ЛС и проявляется в значительном, иногда обратимом нарушении функций отдельных органов или систем органов. Абсолютная передозировка бывает при повышении высших, суточных и курсовых доз, а относительная передозировка – при назначении средних (обычных) доз лицам с поражениями печени, почек, что сопровождается накоплением в организме применяемого действующего вещества, т.к. замедляется его инактивация и выделение из организма. Хорошо известно токсическое действие аминогликозидных антибиотиков (Стрептомицин, Канамицин) на слуховой нерв, когда поражается восьмая пара черепно-мозговых нервов и возникает ототоксический эффект. У больных наблюдается снижением слуха, шум, звон или заложенность в ушах, вплоть до глухоты.
Токсическое действие, кроме общего и местного, может обозначаться как ориентированное на определенные органы: нейро–, нефро–, гепато–, гемато– или кардиотоксический эффект и т.д.
При нейротоксическом эффекте повреждаются ткани нервной системы (ЦНС, периферическая нервная система). Примером нейротоксического действия является повреждающее действие ЦНС местным анестетиком «Новокаином» и близким к нему по химической структуре антиаритмическим препаратом 1А класса — «Новокаинамидом». При в/в введении возможно развитие головокружения, двигательного возбуждения или неприятные ощущения (чаще в конечностях), парестезии, которые проявляются онемением, покалыванием, жжением или эффектом «ползание мурашек». Антибиотик «Циклосерин», применяемый для лечения больных туберкулезом, может вызвать развитие психозов, галлюцинаций, псевдоэпилептических припадков.
Антибиотики из группы аминогликозидов вызывают нефротоксический эффект. Повреждение клубочкового аппарата или канальцевой системы нефрона почек могут возникать при применении полимиксинов и некоторых цефалоспоринов.
Гепатотоксическое действие — повреждение паренхимы печени и нарушение ее метаболической функции и др. Например, при применении Метациклина, Рифампицина.
Гематотоксическое действие (угнетение кроветворения) оказывают большинство цитостатиков, т.к. оказывают прямое угнетающее влияние на быстро размножающиеся ткани и в т.ч. на кроветворную систему (костный мозг). Это токсическое действие возникает только при резорбтивном применении хлорамфеникола (левомицетина). После местного применения препаратов, в состав которых входит левомицетин: 0,25% раствор левомицетина в глазных каплях, 1% глазной линимент, линимент синтомицина, содержащий рацемическую смесь (1 ч. хлорамфеникола + 1 ч. — его правовращающий изомер), комбинированная мазь «Левомиколь» и антибактериальный аэрозоль «Олазоль», таких побочных эффектов не возникает.
При назначении ЛС беременным женщинам возможно отрицательное действие на развивающийся плод. Эти отрицательные действия возникают при применении ЛС, проникающих через плацентарный барьер. Наиболее серьезными являются тератогенное и эмбриотоксическое действия.
Тератогенное действие (греч. teras — урод) проявляется врожденными уродствами, развившимися в результате влияния некоторых ЛС на организм плода (наиболее опасный период с 3 по 12 неделю беременности). Хорошо известна история применения в некоторых зарубежных странах успокаивающего и снотворного средства «Талидомид». У женщин, принимавших в первую треть беременности этот препарат, рождались дети, имевшие врожденные уродства (дефекты конечностей, их недоразвитие, пороки сердца, почек, нарушение функций желудочно–кишечного тракта и др. органов). Известны случаи уродств от применения некоторых гормональных препаратов, антибиотиков. Для предупреждения тератогенного действия рекомендуется воздерживаться от приема ЛС в первые три месяца беременности, особенно когда происходит закладка органов ребенка.
Эмбриотоксическое действие ЛС проявляется нарушением развития эмбриона, процессов имплантации (1–2 неделю беременности) и образования плаценты (3–6 неделю). В результате эмбриотоксического действия беременность или не развивается, или заканчивается самопроизвольным абортом.
Фетотоксическое действие связано с изменением функции органов и систем плода, а также обмена веществ в период с 9 по 38 неделю.
Мутагенное действие связано со стойким повреждением зародышевой клетки в период эмбриогенеза и ее генетического аппарата (до 12 недели беременности). Мутации могут проявляться в половых клетках, изменяя генотип потомства. Мутации в соматических клетках могут привести к развитию злокачественных образований (канцерогенному действию).
Безопасность ЛС должна изучаться на всех этапах продвижения препарата на фармацевтическом рынке (даже после тщательно проведенных доклинических и клинических испытаний). Одно только официальное разрешение на применение лекарства не является гарантией его безопасности для всех больных.
Источник
11 виды действия лекарственных средств онкогенное действие привыкание эффект плацебо
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Национальный научный центр наркологии Минздравсоцразвития России
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Рязань, Россия
ГКУЗ Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Применение эффекта плацебо в психотерапии наркологических больных: терапевтические и этические аспекты
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(11-2): 61-68
Тучина О. Д., Агибалова Т. В., Шустов Д. И., Шустова С. А., Бузик О. Ж., Петросян Ю. Е. Применение эффекта плацебо в психотерапии наркологических больных: терапевтические и этические аспекты. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2016;116(11-2):61-68. https://doi.org/10.17116/jnevro201611611261-68
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
В статье обзорного характера обсуждается терапевтический потенциал эффектов плацебо и ноцебо в лечении наркологических заболеваний. Описывается предыстория вопроса, раскрываются нейробиологический и психологический механизмы эффекта плацебо. Рассматривается использование эффекта плацебо в ходе психотерапии. Особое внимание обращено на терапевтические и этические аспекты практического использования эффекта плацебо, в том числе в таких методах лечения, как плацебо-терапия, предметно-опосредованная психотерапия, мотивационная и когнитивно-бихевиоральная психотерапия, терапия с использованием антабуса, психофармакотерапия антагонистами опиоидных рецепторов. Сделан вывод о возможности использования эффектов плацебо в лечении наркологических заболеваний с целью повышения его эффективности, но при условии соблюдения основных принципов медицинской этики.
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Национальный научный центр наркологии Минздравсоцразвития России
Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова
ГБОУ ВПО «Рязанский государственный медицинский университет им. акад. И.П. Павлова», Рязань, Россия
ГКУЗ Московский научно-практический центр наркологии Департамента здравоохранения Москвы, Москва
ФГАОУ ВО «Российский университет дружбы народов», Москва, Россия
Введение
Медицинская история термина «плацебо» началась в XVIII в., когда в Шотландии плацебо было описано как средство, с помощью которого можно лечить пациентов, которым не помогала активная терапия, и одновременно угождать им («placebo» с лат. — «угождаю») 1 [1, 2]. В 30-х годах прошлого века в науку вводится термин «группа плацебо» для обозначения контрольной группы, получающей инертное воздействие при изучении эффективности лечебных препаратов, приборов или процедур [2], для отграничения реально действующих от действующих за счет эмоциональных факторов, ассоциированных с физическими свойствами средств (цвета, запаха, тактильных ощущений и пр.). Сегодня плацебо определяется как неактивная субстанция или процедура, которая «не обладает внутренними свойствами для реализации требуемого или ожидаемого результата» [3], а эффект плацебо описывается как психобиологический феномен, возникающий в головном мозге человека после приема плацебо, процедура которого сопровождается вербальными утверждениями (или иными посылами) о клинической пользе плацебо-лечения [4]. Возникновение эффектов плацебо описано практически на всех уровнях жизнедеятельности человека (нейробиологическом, физиологическом, психологическом и социальном) [4, 5].
Главным психологическим механизмом эффектов плацебо признаются ожидания человека [5, 6]: эффект плацебо имеет место, поскольку человек ожидает, что он произойдет. Уже внешний вид лекарственного средства «сообщает» пациенту, какая реакция его ждет: так, инструментальные процедуры (иглоукалывания, инъекции) воспринимаются пациентами как более эффективные по сравнению с таблетками [7], а дорогостоящие лекарства считаются более действенными [8].
Роль ожиданий пациентов в возникновении эффектов плацебо подтверждается и нейробиологами [9, 10]. Будущее событие может влиять на различные физиологические функции за счет повышения или понижения тревоги либо за счет активизации нейронных сетей системы вознаграждения [5]. Имеются данные [11] и об участии в формировании позитивных и негативных ожиданий от действия плацебо разных нейрохимических систем мозга, активация которых отмечена в регуляции разных аффективных реакций.
Хотя наличие эффектов плацебо установлено для многих патологических состояний, наличие терапевтического потенциала плацебо начиная с 50-х годов и до сих пор остается предметом дискуссии в научном сообществе. Достаточно вспомнить утверждение H. Beecher [12] о том, что 32,5% эффекта любого лечения зависит исключительно от «могущественного» эффекта плацебо, которое неоднократно подвергалось критике [13] из-за отсутствия отграничения эффектов плацебо от спонтанной ремиссии, естественного изменения течения заболевания, эффектов влияния врача и самого пациента, дополнительных вмешательств и т. п. Cовременные исследования «чистых» эффектов плацебо скорее подтверждают тезис о терапевтичности инертных процедур, подкрепляемых ожиданиями позитивного (негативного) результата, чем опровергают их [14, 15]. Поэтому отношение к использованию эффектов плацебо в медицине остается амбивалентным: если клиницисты в целом считают применение плацебо оправданным, а его эффекты благоприятными для лечения заболеваний [16, 17], то в академической среде и среди сторонников доказательной медицины более распространено мнение о том, что «лечение подразумевает интервенции, которые воздействуют на анатомию и физиологию пациента, и именно эти изменения улучшают состояние пациента…» [18].
При психических и наркологических заболеваниях амбивалентность в отношении плацебо становится особенно очевидной, когда встает вопрос о правомерности применения психотерапевтических методов их лечения. Часто при этом имеется в виду их плацебо-природа, а значит и «низкая значимость» [18], и меньшая эффективность (либо неэффективность) по сравнению с психофармакотерапией 2 . Однако именно в процессе психотерапии феномен эффекта плацебо берется на вооружение и становится эффективным излечивающим средством, а также предметом строгого научного исследования [19].
Мотивацией к написанию данного обзора стала необходимость более широкого обсуждения терапевтического потенциала эффекта плацебо в лечении наркологических заболеваний. На сегодняшний день в российской медицине эффекты плацебо связывают чаще всего с использованием процедур предметно-опосредованной психотерапии («кодирования»), всевозможными видами плацебо-терапии («подшивок»; перорального приема препаратов, «излечивающих» зависимость) либо откровенно маргинальными способами лечения наркологических заболеваний (порка, 25-й кадр, экзорцизм и пр.). Однако мы полагаем, что эффект плацебо может использоваться врачами и в этичной клинической практике, подкрепляя действие психофармако- и психотерапии. Мы полагали, что дискуссионный и научно-популяризаторский стиль статьи позволит продемонстрировать силу эффекта плацебо и его роль в психотерапии при наркологических расстройствах, особенно в аспекте терапевтических и этических последствий использования эффекта плацебо.
Влияние эффекта плацебо как общего фактора психотерапии в наркологии
Изучение чистых эффектов плацебо дает неоднозначные результаты. Так, в одном из исследований [21] при сравнении применения плацебо при 60 заболеваниях с тремя подходами (активное лечение, отсутствие лечения и плацебо) значимого терапевтического действия плацебо (кроме боли и тошноты) обнаружено не было. Повторный анализ тех же данных с некоторым изменением методологии [14] — сравнение между активным лечением и группой плацебо — показал, что лечение плацебо и активная терапия имели сравнимые размеры эффектов, при том что плацебо с относительно сильным действием было эффективно как само по себе, так и являясь частью терапевтического режима.
В области психиатрии заслуживают внимания результаты нескольких метаанализов результатов исследований большого депрессивного расстройства [22—26]. Некоторые из них [22, 23] показали относительно ограниченное (статистически значимое, но незначимое клинически) преимущество антидепрессантов над плацебо-терапией. Положительная терапевтическая реакция пациентов на плацебо и психофармакотерапию зависела от первоначальной тяжести симптомов: активное вещество было эффективнее лишь у пациентов с высокой тяжестью депрессивных симптомов, а величина эффекта плацебо соответствовала 80% всех улучшений в лекарственной группе [22]. Связь между первоначальной тяжестью симптомов и эффективностью антидепрессантов авторы отнесли к снижению чувствительности у самих пациентов к плацебо, а не к увеличению эффективности лечебных препаратов. По другим данным [24], эффективность лечения антидепрессантами у пациентов с легким или умеренным уровнем симптомов по сравнению с плацебо была минимальной или отсутствовала. Более того, было установлено [25], что 68% эффекта антидепрессантов составлял именно эффект плацебо. Результаты приведенных исследований дали основание поставить вопросы — является ли терапия антидепрессантами плацебо-терапией, насколько методологически выверены указанные метаанализы; можно ли лишать пациентов с депрессией средней тяжести возможности использовать фармакотерапию [26]. Однако в клиническом плане приведенные данные могли бы означать, что действие лекарства подкрепляется эффектом ожидания положительных результатов и способствует лучшему устранению симптомов, а умеренный эффект плацебо, предположительно, может использоваться в лечении пациента, если его величина сравнима с эффектом от лучшей имеющейся активной терапии, тем более что плацебо не обладает побочными эффектами и экономически более эффективно, чем активное лечение.
Изложенная прагматическая позиция лежит в основе паттернов использования плацебо зарубежными врачами общей практики: так, до 56% терапевтов в США когда-нибудь выписывали плацебо: неспецифическое средство (11%) либо «активное» плацебо, например антибиотики (40%) [16]; 96% врачей уверены, что плацебо имеет терапевтические эффекты, 40% считают, что при некоторых заболеваниях оно оказывает благоприятное действие на физиологические процессы [17] и лишь 12% терапевтов категорически возражают против использования плацебо в клинике [17].
В практике психотерапии эффект плацебо рассматривается в качестве общего или неспецифического фактора лечения, влияние которого на результат составляет не менее 15% [20]. Интересно, что сами психотерапевты иногда уравнивают эффекты психотерапии и эффект плацебо, поскольку результаты соответствующих хорошо организованных двойных слепых исследований оказались сравнимыми [27]. В этом случае нередко указывается на сходство психотерапии с методами народного целительства, шаманскими и религиозными ритуалами [28]. Утверждается, что психотерапия — это заложенная внутри культуры целительская практика, возникшая в связи со свойством человека интерпретировать мир, ведь осмысление через интерпретацию позволяет нам объяснять физические и психические недуги [29]. В этом смысле не столь важен вид терапии, а важно, в какой мере он изменяет видение, внутреннюю картину мира пациента и формирует ожидания успеха или неуспеха лечения.
С нейроморфологической точки зрения, эффект плацебо (ожидания) и эффект психотерапии имеют сходную основу: они возможны только в случае отсутствия грубых нарушений в деятельности префронтальной коры головного мозга, отвечающей за сложные и исполнительные когнитивные функции (планирование, прогнозирование результата, целеполагание, принятие решений, абстрактное мышление, контроль торможения и т. д.) [5].
Эффект ожидания значимо влияет на удержание пациента в процессе проведения психотерапии и конкретные терапевтические результаты. Позитивные ожидания приводят к снижению стресса в начале лечения, большей осознанности психологических процессов, появлению улучшения в состоянии больного еще до начала лечения (при записи на прием к психотерапевту), а негативные или низкие ожидания, напротив, способствуют общему снижению эффективности психотерапии [30]. При этом совпадение ожиданий пациента с объяснением будущего процесса лечения, которое при первом контакте дает психотерапевт, в значительной мере влияет на дальнейшее участие пациента в лечении [31]. Кроме того, пациенты могут приходить к психотерапевту с уже готовыми ожиданиями в отношении того, как будет проводиться психотерапия и какими могут быть ее результаты: при этом чем выше ожидания, тем больше пациент вовлекается в процесс лечения, тем больший эффект можно видеть в ходе терапии и сильнее эффект «реморализации» [30—33]. Здесь может быть проведена аналогия с феноменом «чуда» в религии. Например, в России в Высоцком и Владычном монастырях хранятся чудотворные списки иконы Богородицы «Неупиваемая чаша», которая знаменита чудесами исцеления от алкогольной и наркотической зависимости, а выздоравливающие от алкоголизма католики по всему миру возносят молитвы Святому Мартину Турскому (Милостивому), чтобы он укрепил их на пути к трезвости.
В наркологии роль ожидания была подтверждена экспериментально в финском многоцентровом исследовании [34] при амбулаторном лечении наркологических заболеваний. В выборке из 327 человек оценивали влияние долечебных ожиданий пациентов на эффективность лечения по показателям удержания больных в лечебной 12-шаговой программе, числом дней трезвости по данным полугодового катамнеза и др. Большее число удерживавшихся в программе пациентов и увеличение в процессе ее проведения процента дней трезвости были прямо связаны с более позитивными ожиданиями.
Роль позитивных ожиданий в наркологическом лечении пациентов нашла парадоксальное подтверждение в неэффективности бихевиоральной терапии (БТ) без приема плацебо в многоцентровом исследовании Национального института изучения злоупотребления алкоголем и алкоголизма (NIAAA, США) [35]. Изучались сочетания БТ с фармакотерапией для лечения алкогольной зависимости. Участники соответствующей программы, получавшие БТ, лекарственное плацебо и регулярный осмотр врачом-наркологом, имели большее число дней трезвости, чем участники, получавшие только Б.Т. Более того, по показателю ремиссии БТ значительно уступала комбинации приема плацебо и визитов к врачу. Авторы исследования пришли к выводу, что более низкая эффективность БТ в этом случае могла быть связана с эффектом «ноцебо» (негативный неспецифический эффект терапии [36]): поскольку 8 из 9 пациентов рандомизированно направлялись на прием лекарств (2/3 получали активное лечение), большинство были позитивно настроены на прием таблеток, а направленные на БТ и оставшиеся без «лекарств» и дополнительного внимания нарколога были разочарованы. Похожий результат получен и при исследовании лечения тревожных расстройств, когда прием плацебо в острой фазе расстройства в дополнение к когнитивно-бихевиоральной терапии (КБТ) (имеющей доказанную эффективность для лечения тревоги) на 26% повышал эффективность лечения по сравнению с пациентами, получавшими только КБТ [37].
Косвенное подтверждение приведенные данные получили в метаанализе [38] 47 исследований психофармакопрепаратов (налтрексон, акампросат, сертралин, топирамат и др.) для лечения алкогольной зависимости, шизофрении и депрессии. Было установлено, что применение плацебо позволяет значимо улучшить состояние пациентов в период от начала и до окончания исследования. При этом данный эффект усиливается с течением времени, имеет место повышение частоты приема плацебо у пациентов с более тяжелым течением заболевания. Последнее связывают с субъективными оценками симптоматики болезни, особенно касающейся алкогольного поведения, но не влечения к алкоголю, оценка которого носит высокосубъективный характер.
Приведенные данные интересны в двух аспектах. Во-первых, они показывают, что эффекты плацебо динамически развиваются и способны усиливаться либо ослабевать со временем, что важно учитывать при построении терапевтических программ, которые «берут на вооружение» эффект плацебо. Во-вторых, очевидно, что частота использования плацебо связана с усилением позитивного эффекта ожидания. С учетом распространенности в современных клинических испытаниях скрытого введения препаратов, позволяющего максимально исключить эмоциональную компоненту, можно предположить, что усиление эффекта плацебо, вероятно, будет происходить в том числе и за счет повышения частоты контактов с лечащим специалистом. Не случайно эффект плацебо характеризуют как «межличностный компонент излечения», отличный от спонтанного естественного излечения и технического излечения, зависящего от биологически активных лекарственных средств и процедур [39]. В этом смысле эффект плацебо гораздо шире эффекта от приема инертного вещества или процедуры, снабженных соответствующим вербальным или невербальным оформлением. Эффект плацебо присущ любому лечебному средству. И в его поддержании ключевую роль играет помогающий психотерапевту специалист (в нашем случае врач-нарколог, психотерапевт, психолог) как признаваемый обществом человек, способный формировать позитивные ожидания от лечения [6].
Итак, в контексте эмоциональных, доверительных отношений, психотерапевт имеет возможность вселить в больного новую надежду и восстановить моральный дух пациента, предлагая новый взгляд на проблемы и ситуацию жизни, и новые методы или процедуры, которые позволяют пациенту испытать «опыт успеха» [40]. «Банальное» облегчение симптомов и преодоление деморализации представляется тем более важным, что тревога пациента способна запускать нейробиологические механизмы, которые обусловливают формирование эффекта ноцебо — «обратной стороны плацебо» [5].
Практическое применение эффекта плацебо и плацебо-терапия
Токсическое плацебо. Формирование ожиданий токсической реакции в ходе плацебо-терапии препаратами «торпедо» или «эспераль» («подшивки» на клиентском и врачебном жаргоне), основанной на предварительной сенситизации пациента с помощью, например, дисульфирама и последующей пробы алкоголя, распространено для лечения алкоголизма в России. Токсическая реакция на фоне дисульфирама способствует появлению эффекта ноцебо, формируя у пациента ожидание негативного результата, которые повышают уровень тревоги за счет антагонистичного действия холицистокининергической системы на опиоидергическую на разных уровнях и дезактивации m-опиоидов и D2—D3 дофаминовых рецепторов в прилежащем ядре головного мозга [15].
Эффект ноцебо в процессе сенситизации подкрепляется психотерапевтическим воздействием — внушением. Такую процедуру лечения алкоголизма обозначают термином «кодирование», которое также принято называть «предметно-опосредованной психотерапией» [41] 3 . Внушаемые запретительные установки способствуют возникновению у пациента устойчивых негативных ожиданий в отношении приема алкоголя как угрожающего его здоровью или даже жизни. Несмотря на ряд данных о возникновении долгосрочных ремиссий при лечении алкогольной зависимости методами опосредованной психотерапии [41], на сегодняшний день их эффективность подвергается сомнению, равно как и этичность их применения [42].
Поведенческая психотерапия с дисульфирамом.Психотерапия с использованием дисульфирама как медикаментозного подкрепления психотерапевтического воздействия наиболее известна при лечении антабусом [43]. Данный метод эмпирически обоснован [44] и строится не на введении пациента в заблуждение относительно эффекта, срока действия, опасности препарата, а на четких контрактных взаимоотношениях пациента, врача (психотерапевта) и его родственников, описывающих права и обязанности сторон контракта, а также возможные санкции и последствия его невыполнения. Ожидание токсической реакции формируется исключительно за счет рассказа врача и наличия «санкционного» списка, согласие с которым выражает пациент, заключая контракт. Таким образом, эффективность лечения здесь определяется сдерживанием употребления из-за страха перед последствиями; внушением или самовнушением; участием в терапевтическом ритуале и процессом принятия решений (сознательное решение «оставаться трезвым» и контроль влечения) [45].
Антагонисты опиоидных рецепторов (АОР).Параллельно наблюдаемому сокращению процедур «кодирования» и «подшивок», в том числе за счет активного административного вмешательства, среди наркологов набирает силу мнение, что теперь «можно» «кодировать» с помощью опиоидных антагонистов длительного действия (например, налтрексона). Несмотря на рекомендации о комбинации АОР с психотерапией и наркологическим консультированием, АОР в реальной практике используют как чисто фармакологический метод — «таблетку», «избавляющую» от зависимости и влечения, позволяющую добиться снижения употребления психоактивных веществ (ПАВ) минимальными трудозатратами, и не требующую от пациента дополнительных усилий по изменению стиля жизни и поведения. «АОР-кодировщики» фактически дают пациенту послание: «Лекарство Вам обязательно поможет, у Вас больше не будет эйфории и влечения, и ничего больше делать не надо». Однако, если в случае традиционного «кодирования» такая «мотивация» могла бы сработать, в случае АОР она бесполезна из-за природы этих препаратов.
При введении блокатора опиоидов налоксона [46], который тормозит поведенческие и неврологические эффекты плацебо и вызванные плацебо реакции в кортикальных системах, например ростральной части передней поясной коры (связанной с эмоциональным регулированием) — рППК, а также гипоталамусе, периакведуктальном сером веществе (ПСВ), ростральном вентромедиальном отделе продолговатого мозга за счет фармакологической блокады функционирования префронтальной опиоидергической системы, происходит и соответствующая блокада эффектов плацебо. Такое же «купирование» эффекта плацебо, аналогичное блокаде функциональных связей между префронтальными зонами в результате их дегенерации и остальными участками мозга при болезни Альцгеймера [5], вероятно, происходит и при использовании налтрексона [47]. Хотя АОР не без оснований [48] позиционируются как снижающие влечение к алкоголю или опиоидам (например, в программе «Точка трезвости»), редукция влечения является, скорее, функцией утраты чувства удовольствия от приема ПАВ при многократной экспозиции ассоциированных с употреблением ПАВ стимулов, а не эффектом АОР. Так, в одном из исследований [49] обратившиеся за лечением больные алкоголизмом получали 50 мг налтрексона либо плацебо в течение 7 дней, а затем проходили эксперимент с использованием алкогольных стимулов с введением изотонического раствора и алкоголя на 9-й день. Удивительно, что пациенты экспериментальной группы сообщали о повышенном влечении в ответ на демонстрацию алкогольных стимулов и усиленные субъективные реакции на алкоголь по сравнению с группой плацебо. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании [50] с использованием налоксоновой пробы и демонстрацией алкоголь-связанных стимулов блокировка эндогенной опиоидной системы не приводила к снижению влечения у алкогользависимых пациентов по сравнению с группой плацебо.
Мотивационные интервенции. Мотивационные интервенции, ориентированные на повышение мотивации пациентов с зависимостями от ПАВ к лечению [51], также активно используют эффект плацебо, в том смысле, что концентрируются на формировании позитивных ожиданий от приема медикаментов и сопутствующей психотерапии и обеспечивают противорецидивный эффект, даже в отсутствие собственно поведенческих противорецидивных воздействий. Так, краткосрочные (не более 1 сессии длительностью 15—30 мин) мотивационные интервенции оказываются эффективнее структурированных и интенсивных КБТ-воздействий для сокращения употребления алкоголя в краткосрочном периоде (6 мес), видимо, именно в силу большего эффекта ожиданий, формируемого в ходе единственного сеанса [52]. Вероятно, здесь задействован аналогичный механизм, что и при приеме плацебо в период острой фазы тревожного расстройства [37], с тем отличием, что тревога пациента в отношении лечения и возможности выздоровления модулируется не «медикаментозно», а психотерапевтом в ходе так называемого разговора об изменениях, когда внимание пациента концентрируется на формулировках, отражающих возможность изменений; обозначаются и исследуются аргументы пациента в пользу изменений с помощью специфических техник; выявляется дезадаптивность формулировок, подкрепляющих употребление ПАВ.
Целью интервенции является смещение баланса в амбивалентной установке пациента в отношении лечения, когда часть личности пациента ожидает позитивных результатов от лечения, а другая часть стремится поддерживать позитивные ожидания от приема алкоголя. Результаты нейробиологических исследований [53, 54] дают основание предполагать, что изменение негативной части установки происходит за счет значительного ослабления активации зоны вознаграждения в ответ на алкогольные стимулы либо «отключения» ассоциативной связи между вкусовыми стимулами и активацией зоны вознаграждения после представления больному информации о соответствующих изменениях. Когда ожидания больного в отношении лечения подкрепляются и отражаютсятерапевтом, пациенты формируют мнение в пользу необходимых изменений и сдвигают баланс решений в пользу отказа от употребления алкоголя [55]. Пациенты «мотивационно-ориентированных» психотерапевтов, получавшие КБТ и добившиеся положительных результатов, часто сообщали о том, что смогли ощутить сотрудничество с психотерапевтом, свободу в выборе направления работы, чувствовать себя комфортно и доверять процессу лечениявопреки своим первоначальным ожиданиям от «жестко структурированного» поведенческого тренинга; пациенты же с негативным исходом лечения подобных переживаний не испытали [56].
Заключение
Сегодня термин «плацебо» в сознании российских клиницистов достаточно прочно ассоциирован с рядом медицинских технологий, подразумевающих сознательное введение пациента в заблуждение относительно природы лечения, которое ему предлагается. Соответственно, и эффекту плацебо присваивается такое же нулевое и обманчивое действие. Тем не менее на основании приведенных в статье данных можно предположить, что психотерапевтическое использование эффекта плацебо в лечении наркологических заболеваний оправданно и даже клинически необходимо, однако должно основываться на соблюдении принципов этичности профессиональной практики.
Например, традиционное для России использование ноцебо-эффекта в процедурах предметно-опосредованной психотерапии могло бы основываться на честном информировании пациента о характере вводимого вещества, его последствиях и контрактных взаимоотношениях «врач—пациент», «врач—пациент—родственники» с учетом данных о том, что осведомленность пациентов о плацебо-характере терапии не влияет на результат лечения некоторых заболеваний [57].
Поскольку эффект плацебо способен приводить к значительному облегчению соматических и умеренно-субъективно оцениваемых симптомов, а также способен к аугментации действия фармакопрепаратов, врачи-наркологи могли бы подкреплять действие медикаментозной терапии формированием у пациента ожиданий «обязательности» благоприятного результата лечения, не просто назначая лечение согласно принятым стандартам, но проводя краткую мотивационную работу, максимально «приближаясь» к личности пациента: «Это лекарство непременно Вам поможет».
Тем не менее следует учитывать, что эффект плацебо от приема психофармакопрепаратов не распространяется на коррекцию высокосубъективных симптомов, а именно на влечение к ПАВ, поэтому отдельной проблемой становятся попытки усилить эффекты психофармакотерапии болезней зависимости с помощью АОР за счет эффекта ожиданий. В этом смысле применение АОР без психотерапии является краткосрочной стратегией лечения [58], подходящей для снижения употребления и временной приостановки приема ПАВ, но не долгосрочного поддержания трезвости.
Долгосрочные ремиссии невозможны без изменения психической и социальной сфер жизни человека, моделей его поведения, чувствования и мышления, которые происходят только в рамках психотерапевтической работы с пациентом.
Конфликт интересов отсутствует.
1 Попервомусловупсалма «Placebo Domino in regione vivorum» — лат.«Буду угождать Господу на земле живых»).
2 Нужно заметить, что есть доказательства и обратного. В этом случае можно сослаться на Меморандум об эффективности психотерапии Американской психологической ассоциации [20], в котором приводятся данные о положительных результатах психотерапии, более стойких и с меньшей вероятностью требующих дополнительного лечения, чем психофармакотерапия, а также их улучшения в процессе катамнеза.
3 Термин «кодирование» и соответствующий метод лечения алкоголизма был предложен А.Р. Довженко. Однако сегодня им описывают самые разные, чаще всего запретительные, методики, и его употребление носит чисто рекламный характер.
Источник
